[发明专利]稳定的抗体制剂

说明书

本发明公开了抗体的稳定的药物制剂，其中所述制剂含有缓冲剂、表面活性剂和盐，并且其中所述制剂不含游离氨基酸。公开的抗体制剂是也适合冻干的液体制剂。

技术领域

本发明涉及抗体分子的稳定的制剂，其中用最小量的赋形剂稳定抗体。公开的制剂与冻干形式和液体形式相容，并且还适合静脉内和/或皮下途径的施用。

背景技术

在过去的二十年中，重组DNA技术已导致许多蛋白质(特别是抗体治疗剂)的商业化。这些治疗性抗体的有效性主要取决于稳定性、施用途径以及它们的剂型和浓度。继而，需要适当地配制治疗性抗体以保持治疗性抗体的稳定性和活性。

用于每种施用途径和剂型的制剂可以是独特的，并且因此具有特定要求。固体剂型(例如冻干粉剂)通常比液体(水性)制剂更稳定。然而，相对于液体制剂，冻干制剂的重构需要显著的小瓶过量填充、在处理时当心、并且而涉及高的生产成本。虽然液体制剂在这些方面是有利的，并且通常对于可注射蛋白质治疗剂而言是优选的(就最终用户的便利性和制造商的制备容易性而言)，但鉴于蛋白质在诸如温度、pH值变化、搅拌等胁迫下易于变性、聚集、降解和氧化，此种形式可能并不总是可行的。这些应激因素均可能导致治疗性蛋白质/抗体的生物学活性的丧失。特别地，高浓度液体制剂易于降解和/或聚集。然而，由于降低了施用的频率和注射体积，可能期望高浓度制剂用于皮下或静脉内施用途径。另一方面，特定的治疗方案和剂量可能需要低浓度制剂，并且优选静脉内施用途径，以用于实现治疗药物的更可预测的递送以及完全生物利用度。

因此，设计在高或低浓度的治疗性蛋白质/抗体下稳定，有助于不同的施用途径(静脉内或皮下)并且适合冻干或液体形式的制剂造成了重大的开发挑战。此外，每种具有其独特的特征和降解特性的蛋白质或抗体增加了开发稳定的制剂的复杂性，并且可能需要特定的制剂。

治疗性蛋白质或抗体的稳定的制剂涉及多种稳定剂/赋形剂(包括氨基酸、糖、多元醇、表面活性剂、盐、聚合物、胺、抗氧化剂、螯合剂等)的添加。许多FDA批准的治疗性蛋白质/抗体含有一种以上稳定剂。

具有增加的蛋白质和/或稳定剂浓度的制剂组合可增加制剂的粘度，继而增加注射部位的疼痛和注射时间，并且在药物原料的加工过程中也造成困难。因此，有必要开发处于冻干形式以及液体形式的改进的制剂，其含有最小量或浓度的赋形剂，并且在宽范围的浓度下稳定药物。

发明简述

本发明公开了抗体的稳定的药物制剂，所述制剂包含缓冲剂、盐和表面活性剂，其中所述制剂不含游离氨基酸。公开的制剂任选地含有糖。

特别地，本发明公开了α4β7抗体的稳定的药物制剂，所述制剂包含缓冲剂、糖、盐和表面活性剂，其中所述制剂不含游离氨基酸。所述制剂中的抗体在40℃下稳定4周，并且在制剂中维持抗体的至少95％的单体含量。抗体还可在50℃下稳定2周，并且在制剂中维持抗体的至少97％的单体含量。

公开的α4β7抗体制剂中存在的盐控制抗体分子的片段化速率以及主峰含量向碱性变体的转化速率，并且稳定制剂。

附图简述

图1说明了盐对根据实施例1制备并使用SEC色谱分析的维多珠单抗(60mg/ml)制剂的LMW和单体含量的影响。在40℃的储存条件下4周期间，图1(a)表示LMW含量，图1(b)表示单体含量。

发明详述

定义

术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白或其抗原结合部分。本文所使用的“抗体”涵盖完整抗体或其任何抗原结合片段(即“抗原结合部分”)或其融合蛋白。

术语“稳定的”制剂是指其中的抗体在储存时保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性的制剂。