[发明专利]用ICOS结合蛋白和精氨酸甲基转移酶抑制剂的组合疗法

权利要求书

1.一种治疗有此需要的人中的癌症的方法，所述方法包括向所述人施用治疗有效量的I型蛋白质精氨酸甲基转移酶(I型PRMT)抑制剂，并且向所述人施用治疗有效量的ICOS结合蛋白或其抗原结合部分。

2.权利要求1的方法，其中所述I型PRMT抑制剂是蛋白质精氨酸甲基转移酶1 (PRMT1)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶3 (PRMT3)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶4 (PRMT4)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶6 (PRMT6)抑制剂、或蛋白质精氨酸甲基转移酶8(PRMT8)抑制剂。

3.权利要求1或2的方法，其中所述I型PRMT抑制剂是式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

X是N，Z是NR⁴，且Y是CR⁵；或

X是NR⁴，Z是N，且Y是CR⁵；或

X是CR⁵，Z是NR⁴，且Y是N；或

X是CR⁵，Z是N，且Y是NR⁴；

R^X是任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_3-4环烷基；

L₁是键、-O-、-N(R^B)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R^B)-、-C(O)N(R^B)N(R^B)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R^B)-、-NR^BC(O)-、-NR^BC(O)N(R^B)-、-NR^BC(O)N(R^B)N(R^B)-、-NR^BC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR^B)-、-C(=NNR^B)-、-C(=NOR^A)-、-C(=NR^B)N(R^B)-、-NR^BC(=NR^B)-、-C(S)-、-C(S)N(R^B)-、-NR^BC(S)-、-S(O)-、-OS(O)₂-、-S(O)₂O-、-SO₂-、-N(R^B)SO₂-、-SO₂N(R^B)-、或者任选取代的C_1-6饱和或不饱和烃链，其中所述烃链的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地由以下替换：-O-、-N(R^B)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R^B)-、-C(O)N(R^B)N(R^B)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R^B)-、-NR^BC(O)-、-NR^BC(O)N(R^B)-、-NR^BC(O)N(R^B)N(R^B)-、-NR^BC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR^B)-、-C(=NNR^B)-、-C(=NOR^A)-、-C(=NR^B)N(R^B)-、-NR^BC(=NR^B)-、-C(S)-、-C(S)N(R^B)-、-NR^BC(S)-、-S(O)-、-OS(O)₂-、-S(O)₂O-、-SO₂-、-N(R^B)SO₂-或-SO₂N(R^B)-；

每个R^A独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当附着至氧原子时的氧保护基团、以及当附着至硫原子时的硫保护基团；

每个R^B独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和氮保护基团，或者同一氮原子上的R^B和R^W可以连同间插氮一起形成任选取代的杂环；

R^W是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；条件是当L₁是键时，R^W不是氢、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R³是氢、C_1-4烷基或C_3-4环烷基；

R⁴是氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的4至7元杂环基；或任选取代的C_1-4烷基-Cy；

Cy是任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的4至7元杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和

R⁵是氢、卤素、-CN、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_3-4环烷基。