[发明专利]新颖、精益且环境友好的制粒方法

说明书

一种环境友好的制粒方法，其可以用于药物制造并且涉及在吸水物质的存在下用制粒液体对药物成分进行流化床制粒。

技术领域

本发明涉及一种新颖的流化床制粒，其特别在药物制造中可用作方法步骤。

背景技术

制粒是将细颗粒转化为较大团聚物的尺寸增大过程，其例如在制药和食品工业中使用。

湿法制粒是一种制粒技术并且在制药工业中被广泛使用，因为它提供了包含均匀分布的活性成分的易于流动的颗粒。它进一步掩盖了潜在不利的压缩特性，并且还平衡了在药物产品开发期间或通过从不同供应商处采购活性成分而导致的可能变化。特别地，高剪切制粒(HSG)和流化床制粒(FBG)通常用于此过程(Faure等人,Eur.J.Pharm.Biopharm.2001,52,269-277；Morin等人,AAPS PharmSciTech 2014,15,1039-1048)。

与直接压缩或干法制粒方法相比，HSG的缺点是，在团聚阶段之后，需要在单独的设备(诸如盘式干燥器或流化床干燥器)中另外的干燥步骤。另外，在干燥步骤期间，在制粒机壁上形成粘附以及由机械应力导致的颗粒物破裂是过程挑战。

从制粒到干燥过程，FBG在同一设备中进行。这可以节省转移损失，并且减少操作者在刺激性和/或有毒物质中的暴露。由于与高剪切制粒机相比，FBG制粒机是低剪切装置，因此颗粒物在所述方法期间不太可能破裂。这也有助于颗粒物的高孔隙率。FBG的颗粒生长在雾化的粘合剂液滴撞击流化的颗粒物时发生，这能够使粘合剂均匀分布。然而，流化床制粒机最初是昂贵的，并且需要对此制粒方法进行许多参数的优化以及长的喷雾时间。同样，制粒和干燥是连续进行的，这可能耗费时间。

除了由在HSG和FBG中用于干燥的微波能引起的潜在增加的产品热应力之外，与直接压缩和干法制粒相比，两种制粒均导致更高的制造成本。

因此，对于简单的制造过程，水分活化干法制粒(MADG)可能是一种感兴趣且替代性的方法。MADG最初由Ullah等人(Pharm.Technol.1987,11,48-54；Pharm.Technol.2009,33,42-51；Pharm.Technol.2009,33,62-70)描述。整个过程可以在常规高剪切制粒机中完成，其中将旨在用于制粒的所有组分进行初始预共混，并且在即将压缩之前与另外的功能性赋形剂(诸如崩解剂或润滑剂)进行最终共混。因此，避免了如在FBG中那样在方法步骤之间将颗粒物中间体转移到其他设备，这可以节省加工时间。

MADG可以分为两个阶段：团聚阶段和水分吸收阶段。首先，将活性药物成分(API)、水溶性填充剂、和粘合剂在制粒机中预混合，并且然后通过少量水将粘合剂活化以形成颗粒物。与常规HSG方法相比，MADG典型地需要显著更少的制粒液体(相对于不添加水的最终共混物的质量的质量比低于5％(m/m)，例如1％-4％(m/m))。在吸收阶段期间，通过随后添加水不溶性填充剂组分(诸如吸收剂粉末)，使颗粒物内的水分减少并且均匀分布在整个共混物中。

高剪切制粒机主要用于MADG，因为它对于制粒和混合以及水喷雾功能允许适当的机械剪切。由于颗粒物在制粒过程期间经历机械力，因此用高剪切制粒机生产的颗粒物比用流化床制粒机生产的颗粒物更致密。相比之下，流化床制粒机希望用于生产实现快速崩解的多孔颗粒物。另外，流化床制粒机具有均匀喷雾制粒水的益处。

附图说明

图1：关于所使用的设备和材料以及所执行的操作的GFBG制造流程

图2A：根据实施例A和B的FBG颗粒物的SEM图像

图2B：根据实施例A和B的GFBG-1颗粒物的SEM图像

图3：对于GFBG-1、MADG-1、FBG和HSG，片剂的拉伸强度与压缩力的关系(n的平均值＝10，SD)