[发明专利]组织蛋白酶C抑制剂

权利要求书

1.一种下式的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或立体异构体：

其中：

X为O、S或NR5；

Ar为取代或未取代的5-6元芳基或杂芳基；

R1为取代或未取代的乙烯基或乙炔基；

R2和R3是独立地任选取代的、任选含杂原子的、任选环状的C1-C18烃基，或任选取代的杂原子；

R4和R5独立地为H，任选取代的、任选含杂原子的、任选环状的C1-C18烃基，或任选取代的杂原子；和

n1和n2各自独立地为0、1、2或3。

2.权利要求1所述的化合物，其中：

X为O；

Ar为取代或未取代的吡咯、唑(例如吡唑、咪唑、三唑、四唑、五唑、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑)、呋喃、间二氧杂环戊烯、噻吩、二硫杂环戊二烯或氧硫杂环戊烯，优选2-部分，如2-唑、2-吡咯、2-唑(例如2-吡唑、2-咪唑、2-噁唑、2-异噁唑、2-噻唑或2-异噻唑)、2-呋喃、2-噻吩、2-氧杂环戊烯、间二氧杂环戊烯或2-硫杂环戊烯；或取代或未取代的苯基、吡啶、吡喃、噻喃(saline)、二嗪、噁嗪、噻嗪、二噁英、二噻英或三嗪；

R1为乙烯基、乙炔基、丙烯基、2-甲基丙烯基、丙炔，其各自任选地被氟化；

R2和R3独立地为卤素(例如F、Cl、Br)、CN、任选取代的C1-C4烷基、烯基、炔基或烷氧基，其各自任选地被氟化(例如Me、CF3、甲氧基、乙炔基、二甲基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、苯基、3-羟基吡咯烷基、3-羟基哌啶基、4-甲基哌嗪基、苯基)；和/或

R4和R5独立地为H、任选取代的C1-C4烷基、烯基或炔基或CN，其各自任选地被氟化(例如Me、CF3、苄基)。

3.权利要求1所述的化合物，其中：

Ar被与组织蛋白酶C形成盐桥的取代基取代，所述取代基特别是环状胺或链状胺，其中所述胺的氮原子与组织蛋白酶C形成盐桥，这有助于维持组织蛋白酶C抑制活性。

4.权利要求1所述的化合物，其中：

Ar被与组织蛋白酶C形成盐桥的取代基取代，所述取代基特别是环状胺或链状胺，其中所述胺的氮原子与组织蛋白酶C形成盐桥，其中Ar包括选自以下的结构：

5.权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中所述取代的基团包括1-6个，且优选1-3个选自以下的取代基：卤素、-R'、-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R、-SR'、-SiR'RR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R、-OC(O)NR'R、-NRC(O)R'、-NR'-C(O)NRR'、-NR'-SO2NR'、-NRCO2R'、-NH-C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R、-NRSO2R、-CN和-NO2、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R'、R和R'各自独立地是指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、被1至3个卤素取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1至3个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基-(C1-C4)烷基，其中优选的取代基选自：卤素、-R'、-OR'、＝O、-NR'R、-SR'、-SiR'RR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R、-OC(O)NR'R、-NRC(O)R'、-NRCO2R'、-NR'-SO2NRR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R、-NRSO2R、-CN和-NO2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R'和R如上所定义。

6.权利要求1所述的化合物，其具有本文中公开的结构，例如在表1、2或3中公开的结构。

7.权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物，其为组织蛋白酶C抑制剂(例如IC50小于30、10、3或1μM)而不是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其中EGFR IC50是组织蛋白酶C IC50的至少3、10、100或1000倍。