[发明专利]组织蛋白酶C抑制剂

说明书

公开了用于抑制组织蛋白酶C而不抑制表皮生长因子受体(EGFR)的化合物、药物组合物。

介绍

组织蛋白酶C(CTSC)也称为二肽基肽酶I(DPP-1)，是肽酶C1家族的溶酶体外半胱氨酸。组织蛋白酶C充当激活炎性细胞中的颗粒丝氨酸肽酶(例如嗜中性粒细胞中的弹性蛋白酶和组织蛋白酶G以及肥大细胞中的糜酶和类胰蛋白酶)的关键酶。在许多炎性疾病如类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠病、哮喘、败血症和囊性纤维化中，其发病机理的很大一部分是由这些炎性蛋白酶中的某些的活性增加引起的。蛋白酶一旦被组织蛋白酶C激活，便能够降解各种细胞外基质组分，这导致组织损伤和慢性炎症。

在药物筛选中，我们发现一些不可逆激酶抑制剂也显示出对肽酶组织蛋白酶C的抑制活性。通过对组织蛋白酶C晶体结构进行计算机建模，我们分别确定了抗组织蛋白酶C活性和抗EGFR活性必不可少的结构特征，并设计了一类新型的不靶向EGFR激酶活性的特定的组织蛋白酶C抑制剂。例如，我们确定了EGFR抑制剂WZ4002(WO2010129053)的嘧啶环的氮原子对于抗组织蛋白酶C活性不是必需的，但对于维持抗EGFR激酶活性至关重要。在开发出最初的先导化合物后，我们使用SAR来开发一类新的本文公开的特定的组织蛋白酶C抑制剂。

发明概述

本发明提供了抑制组织蛋白酶C的化合物、药物组合物和相关方法。一方面，本发明提供了下式的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或立体异构体：

其中：

X为O、S或NR5；

Ar为取代或未取代的5-6元芳基或杂芳基；

R1为取代或未取代的乙烯基或乙炔基；

R2和R3是独立地任选取代的、任选含杂原子的、任选环状的C1-C18烃基，或任选取代的杂原子；

R4和R5独立地为H，任选取代的、任选含杂原子的、任选环状的C1-C18烃基，或任选取代的杂原子；和

n1和n2各自独立地为0、1、2或3。

在实施方案中：

X为O；

Ar为取代或未取代的吡咯、唑(例如吡唑、咪唑、三唑、四唑、五唑、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑)、呋喃、间二氧杂环戊烯、噻吩、二硫杂环戊二烯或氧硫杂环戊烯，优选2-部分，如2-唑、2-吡咯、2-唑(例如2-吡唑、2-咪唑、2-噁唑、2-异噁唑、2-噻唑或2-异噻唑)、2-呋喃、2-噻吩、2-氧杂环戊烯、间二氧杂环戊烯或2-硫杂环戊烯；或取代或未取代的苯基、吡啶、吡喃、噻喃(saline)、二嗪、噁嗪、噻嗪、二噁英、二噻英或三嗪；

R1为乙烯基、乙炔基、丙烯基、2-甲基丙烯基、丙炔，其各自任选地被氟化；

R2和R3独立地为卤素(例如F、Cl、Br)、CN、任选取代的C1-C4烷基、烯基、炔基或烷氧基，其各自任选地被氟化(例如Me、CF3、甲氧基、乙炔基、二甲基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、苯基、3-羟基吡咯烷基、3-羟基哌啶基、4-甲基哌嗪基、苯基)；和/或

R4和R5独立地为H、任选取代的C1-C4烷基、烯基或炔基或CN，其各自任选地被氟化(例如Me、CF3、苄基)。

在实施方案中，Ar被与组织蛋白酶C形成盐桥的取代基取代，所述取代基特别是环状胺或链状胺，其中所述胺的氮原子与组织蛋白酶C形成盐桥，这有助于维持组织蛋白酶C抑制活性，特别地，其中Ar包括选自以下的结构：