[发明专利]6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的不同形式

说明书

本发明涉及化合物6‑氯‑2‑乙基‑N‑(4‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)哌啶‑1‑基)苯甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺的不同形式和制备这些形式/化合物的方法。本发明还涉及其单酸加成盐和制造这些单酸加成盐的方法以及包含任何上述化合物的药物组合物。此外，本发明涉及任何这些化合物的用途。

技术领域

本发明涉及化合物6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的不同形式和制备这些形式/化合物的方法。本发明还涉及其单酸加成盐和制造这些单酸加成盐的方法以及包含任何上述化合物的药物组合物。此外，本发明涉及这些化合物的任何用途。

背景技术

结核病作为一种疾病，每年继续导致数百万人死亡。化学疗法的不当使用导致耐药病例的数目不断增加。随着对所有目前已知药物的极度耐药菌株的出现，这种情况可能会恶化。目前的化学疗法由通过中和通用信息通路和关键过程例如RNA聚合和蛋白质合成抑制，或者通过干扰分枝杆菌特异性细胞包膜合成而直接靶向结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的化合物组成。使用最广泛的专用抗结核病药物异烟肼、乙硫异烟胺和吡嗪酰胺是首先需要活化的前体药物。它们被给药到患者几个月的疗程。被结核分枝杆菌的多药耐药菌株感染的患者可能必须接受较长时间的联合治疗。

WO 2011/113606描述了各种抗结核病化合物及其在治疗细菌感染中的用途，其中包括化合物“Q203”，其化学名为6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺。在Pethe等人的出版物(Nature Medicine，19，1157-1160(2013))中，报道了这种化合物通过干扰细菌能量代谢，抑制作为ATP合成所需的电子传递链的必需组分的细胞色素bc1的活性具有对抗结核病的活性。

尽管所述化合物对结核病和相关感染的未来治疗显示出前景，但对其特别适合于药物给药的形式仍存在着需求。具体来说，对提供与该化合物的游离碱相比显示出改善的溶解性的形式，存在着需求。此外，在本领域中对提供显示出改进的稳定性的形式，存在着需求。

发明内容

第一方面，本发明涉及一种化合物6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺二甲苯磺酸盐，其具有下述结构

并且进一步在用Cu-K_α-辐射(Cu-K_α)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：

3.9°2θ、5.6°2θ、8.0°2θ、16.1°2θ、19.1°2θ和22.4°2θ，±0.2°2θ。

在一个实施方式中，所述化合物具有如下所示的XRPD波谱：

在一个实施方式中，所述化合物具有显示出起始温度为235℃-237℃的单一吸热峰的差示扫描量热术(DSC)热谱图。

在一个实施方式中，所述化合物通过包括下述步骤的方法来生产：

-以任何顺序提供化学计量比为1∶2的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和对甲苯磺酸；

-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；

-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。

另一方面，本发明涉及一种制造如上所定义的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：