[发明专利]一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)制备pH响应材料：通过酰腙键将聚乙二醇和硬脂酸连接，得到pH响应材料；

(2)制备聚合物材料：通过酰胺键将壳寡糖和硬脂酸连接，得到聚合物材料；

(3)制备纳米粒：将上述步骤(1)的pH响应材料和步骤(2)的聚合物材料混合，采用纳米共沉淀自组装法得到以聚合物材料为内核，pH响应材料为外壳的核/壳型口服纳米粒。

2.根据权利要求1所述一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为1～5kDa，上述步骤(1)中包括将醛基化的聚乙二醇、酰肼化的硬脂酸按摩尔比1:1～5溶于乙醇中，80℃下回流12～48h，反应结束后，静置至室温，加入乙醚沉淀，除去未反应物质，得到pH响应材料PEG-Acyl-SA。

3.根据权利要求2所述一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒的制备方法，其特征在于，所述酰肼化的硬脂酸制备过程如下：取硬脂酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、三乙胺和肼基甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷中，室温反应12～24h；待反应结束后，经洗涤、干燥，得到叔丁基氧羰基保护的酰肼化的硬脂酸；将叔丁基氧羰基保护的酰肼化的硬脂酸去除保护基叔丁基氧羰基后即得酰肼化的硬脂酸；

所述硬脂酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:(1.2～2)：(1.2～2)。

4.根据权利要求3所述一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒的制备方法，其特征在于，所述叔丁基氧羰基保护酰肼化的硬脂酸去除保护基叔丁基氧羰基的过程为：将叔丁基氧羰基保护的酰肼化的硬脂酸溶解在乙酸乙酯中，向上述溶液中滴加适量盐酸，室温反应2～6h，反应结束后，产物经洗涤、干燥后得到酰肼化的硬脂酸。

5.根据权利要求1所述一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒的制备方法，其特征在于，上述步骤(2)中包括将壳寡糖溶解在去离子水中，将硬脂酸和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶解在乙醇中，60℃下搅拌1h，然后将有机相缓慢滴入水相中，60℃下搅拌5h，反应结束后，产物先在10％乙醇溶液中透析，再在去离子水中透析，除去未反应的物质及溶剂，冷冻干燥，得到聚合物材料CSO-SA。

6.根据权利要求5所述一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒的制备方法，其特征在于，所述壳寡糖分子量为1～10kDa，所述壳寡糖中所含氨基与硬脂酸的摩尔比为1:0.15～0.5，所述硬脂酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1～10。

7.根据权利要求1所述一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒的制备方法，其特征在于，上述步骤(3)中制备纳米粒包括将pH响应材料与聚合物材料溶于DMSO中，滴入搅拌速度为240～600rpm的去离子水中，水溶液中析出复合纳米粒，室温持续搅拌10min～30min，经浓缩、洗涤后即得核/壳型口服纳米粒。

8.根据权利要求7所述一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒的制备方法，其特征在于，所述溶于DMSO的pH响应材料的质量浓度为1～10mg/mL；溶于DMSO的聚合物材料的质量浓度为10～30mg/mL，DMSO与去离子水的体积比为1:1～20。

9.一种用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒，其特征在于，由权利要求1至8中任一项所述方法制备得到。

10.如权利要求9所述用于穿透胃肠道粘液和上皮细胞屏障的口服纳米粒在制备药物载体中的应用。