[发明专利]咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B及其用途

说明书

本发明属于医药化学领域，具体涉及咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B，及其制备方法，以及其作为咪达唑仑或其药物组合物的质量控制的参照标准品的应用，

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B，及其制备方法，以及在制药工业中的用途。

背景技术

咪达唑仑是一种麻醉镇静类常用药物，化学名为1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]-苯并二氮杂目前在国内已上市，用于麻醉前给药，全麻醉诱导和维持，椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药，诊断或治疗性操作时病人镇静， ICU病人镇静；其具体化学结构如下所示：

为了保证用药安全，活性药物成分中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即建立保证安全性的杂质限度。根据人用药品注册技术标准国际协调会(ICH)要求，原料药或其制剂组合物中的单个杂质量如果超过0.05％，应需要报告；单个杂质量如超过0.1％，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15％，则需要有安全性数据支持。

关于咪达唑仑杂质的产生，发现制备咪达唑仑的过程中，通过不同的起始原料和中间体、通过不同的生产工艺制备，以及在咪达唑仑原料药的储存过程中，容易产生各种杂质；此外在咪达唑仑制剂组合物的制备过程或药物组合物储存过程中也可能产生不同的杂质。因此，需要对新的杂质进行结构确认、含量控制，以满足药品制备的要求，为毒理学研究提供基础，同时也为合成工艺过程控制、原料药储存、制剂工艺控制、药品储存提供参考。

发明内容

本发明提供了咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A和杂质B，以及其制备方法，以及作为咪达唑仑或其药物组合物中质量控制的参照标准品的应用，

本发明提供一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A，其具体结构如下所示：

本发明进一步提供一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A的制备方法，包括以下步骤：

将中间体Ⅲ溶于非质子溶剂，在碱性试剂条件下加入卤代乙烷，反应制备得到杂质A。

本发明的一个实施例方案中，所述X选自氟、氯、溴或碘中的任意一种，优选溴。

本发明的一个实施例方案中，在加入卤代乙烷过程中还包括控制温度条件，所述温度条件选自0～30℃，优选0～15℃。

本发明的一个实施例方案中，中间体Ⅲ与卤代乙烷反应过程中还包括控制温度条件进行保温反应，所述温度条件选自0～40℃，优选20～30℃。

本发明的一个实施例方案中，所述非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺或四氢呋喃中的任意一种或多种，优选1,4-二氧六环。

本发明的一个实施例方案中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选NaOH 或KOH中的任意一种。

本发明的一个实施例方案中，所述卤代乙烷选自氟乙烷，氯乙烷，溴乙烷或碘乙烷中的任意一种，优选溴乙烷。

本发明的一个实施例方案中，所述卤代乙烷可溶于或不溶于非质子溶剂中使用。