[发明专利]MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体涉及MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用。MDM4抑制剂可通过对辐射敏感的关键因子MDM4的抑制，来解决鼻咽癌细胞对辐射治疗的敏感性低的问题。放疗是治疗鼻咽癌的主要疗法，但如果鼻咽癌细胞产生放疗抵抗，即在原有放疗剂量及频率下，肿瘤细胞继续生长，不被抑制，放疗就会失效，从而导致患者疾病快速进展甚至死亡。本方案发现并利用了MDM4的激活是引起鼻咽癌放疗抵抗的关键机制，通过使用MDM4抑制的手段来恢复鼻咽癌对放疗的敏感性。本方案可以应用于治疗鼻咽癌的药物的制备和研究的实践操作中。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用。

背景技术

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤。是我国高发恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。放疗(即辐射治疗，在本方案中具体是指电离辐射)是鼻咽癌(未发生局部转移)的首选和主要的治疗方法，单纯放疗对早期鼻咽癌有良好的控制效果。然而诸如鼻咽癌之类的实体瘤在初期的辐射治疗后，会对辐射产生一定的耐受性。这是由于在前期辐射作用下，DNA出现大量单链断裂或双链断裂的损伤，激活了细胞的DNA修复通路，增强了癌细胞的自我修复功能，从辐射引起的细胞凋亡、坏死或者自噬等过程中逃逸，辐射治疗效果变差。后期即便使用较大剂量的辐射治疗，仍然不能阻止实体瘤的发展，反倒会对正常组织造成较大的损伤，对患者带来较大的负担，影响治疗后患者生活质量和存活率。因此，需要寻找一种能够针对鼻咽癌肿瘤组织靶向性增强癌细胞辐射敏感性的方法或药物，以增加辐射治疗的效果，减轻患者负担，延长患者生存时间。

发明内容

本发明意在提供MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用，通过对辐射敏感的关键因子MDM4的抑制，来解决鼻咽癌细胞对辐射治疗的敏感性低的问题。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用。

本方案的原理及优点是：MDM4全称为murine double minute 4(鼠双微体4)，又叫做MDMX或HDMX。MDM4蛋白的表达量的增加会增加鼻咽癌细胞的放疗抗性，使用MDM4抑制剂，抑制MDM4蛋白的表达或者翻译，可极大地减少MDM4蛋白介导的鼻咽癌细胞的辐射敏感性的产生。鼻咽癌呈浸润生长，与周围组织分界不清，手术很难完全切除，严重影响患者生活治疗。鼻咽癌大多对放疗敏感，因此放疗是治疗鼻咽癌的主要疗法。但如果鼻咽癌早期发生向远处转移或者产生放疗抵抗(在原有放疗剂量及频率下，肿瘤细胞继续生长，不被抑制)，放疗就会失效，从而导致患者疾病快速进展甚至死亡。发明人发现MDM4的激活是引起鼻咽癌放疗抵抗的关键机制，以抑制剂抑制MDM4可恢复鼻咽癌对放疗的敏感性。MDM4抑制剂不但可以应用于产生放疗抵抗的鼻咽癌中，还可以应用于辐射敏感的鼻咽癌中，进一步增强辐射敏感性，降低放疗剂量。

现有文献报道MDM4具有抑制DNA修复(针对DNA链断裂类型的DNA损伤)的功能，而细胞DNA修复功能的增强与该细胞辐射抵抗的增强呈正相关(电离辐射会导致DNA损伤，进而引起癌细胞的凋亡、自噬或者坏死；DNA修复功能越强，越多的DNA损伤被修复，癌细胞将逃避上述凋亡、自噬或者坏死过程，即癌细胞会大量存活)，所以MDM4的表达上调会增加细胞的辐射敏感性(辐射抗性降低)。但是发明人经过长期研究发现事实并非如此，在鼻咽癌中，MDM4蛋白的表达量的增加会屏蔽P53功能，抑制P53相关凋亡途径的激活，增加鼻咽癌细胞的放疗抗性(辐射抗性)，导致放疗失败。