[发明专利]一种环丙基甲醛的合成新方法

说明书

本发明涉及一种环丙基甲醛的合成新方法，该方法以环丙基甲酰氯为起始原料，首先与乙醇胺反应制备化合物b，再经闭环制备化合物c,化合物c与酰卤或卤代烃反应制备化合物d，化合物d由NaBH₄还原制备化合物e，然后水解制备目标产物环丙基甲醛。本发明所述合成新方法，原料易得，总收率高，条件温和可控，具有良好的工业化可行性。

技术领域

本发明涉及一种环丙基甲醛的合成新方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

环丙基甲醛一种用途广泛的三元环小分子医药中间体，其与其他三元环小分子，如环丙基溴﹑环丙基乙炔﹑环丙基甲酰氯﹑环丙基乙酸等是药物分子中引入环丙基基团的常用试剂；抗艾滋病药物依法韦仑药物分子的三元环结构即是由环丙基甲醛，环丙基乙炔引入。

已报道的环丙基甲醛的合成方法主要有：

1.环丙基甲醇氧化制环丙基甲醛，方程式如下：

氧化剂通常采用Na₂Cr₂O₇体系，TEMPO/ NaClO体系，KMnO₄体系，MnO₂体系等，氧化工艺放热剧烈，有很大的安全隐患，同时工艺产生大量重金属废水，不是国家倡导的绿色环保工艺。

2.2-羟基环丁酮由LiAlH₄首先制备1,2-环丁二醇，再脱水制得环丙基甲醛，方程式如下：

该路线原料2-羟基环丁酮及其稀缺，且合成难度很大，有很多局限性。

3.环丙基甲酰氯直接还原制环丙基甲醛，方程式如下：

文献报道采用的还原剂主要有：三(叔丁氧基)氢化铝锂(LTBA)，NaBH₄，LiAlH₄等，这几种还原条件往往需要较低的反应温度，甚至达到-70℃，要求比较苛刻，而且还原的程度很难只停留在醛的程度，会进一步还原为环丙基甲醇。

综上所述，目前公开的环丙基甲醛的合成方法，都具有不同的缺陷，所以目前国内环丙基甲醛产量很小且供不应求，迫切的需要一条可适应工业化生产的新方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种环丙基甲醛的合成新方法。

本发明采用如下合成路线实现：

本发明采用环丙基甲酰氯为起始原料，首先与乙醇胺反应,在缚酸剂存在的条件下制备化合物b；化合物b在Lewis酸（路易斯酸）催化作用下，闭环得到恶唑啉环中间体化合物c；化合物c与酰卤或卤代烃成盐制备化合物d；化合物d由NaBH₄加氢还原制备化合物e，一锅同步水解得到目标产物环丙基甲醛。

【实施例】

实施例1 ：

步骤1：四口瓶中依次加入乙醇胺61g，三乙胺102g，二氯甲烷80ml，置于冰水浴，控温0-5℃，滴加含有环丙基甲酰氯105g的二氯甲烷溶液210g，滴加完毕，保温反应1h。反应结束，过滤，母液旋蒸掉二氯甲烷，再次过滤除盐，得到无色透明液体化合物a粗品126g。

步骤2：四口瓶中加入化合物a粗品126g，醋酸锌2g，二氯乙烷200ml，升温回流分水，分水完毕反应0.5h；反应结束，蒸出二氯乙烷，得淡黄色液体化合物b粗品105g，收率。

步骤3：四口瓶中加入化合物c粗品105g，二氯甲烷80ml，控温20-30℃，滴加含有乙酰氯74g的二氯甲烷溶液140g，滴加完毕，搅拌半小时；过滤干燥后得170g化合物c。