[发明专利]一种抗肿瘤化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种化合物，具有式I结构，其中取代基R为C6‑C8的环烷基、芳香基、n个R₁取代的芳香基、n个R₁取代的C6‑C8环烷基；其中，n＝1‑4。R₁独立选自以下：卤原子、C1‑C6烷基、C2‑C4烯基、C2‑C3炔基、氟取代C1‑C4烷基、苯基、取代苯基、硝基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基；R2是C1‑C3烷基；R3是C1‑C4烷基；R4是含有邻氨基苯基、间氨基苯基、对氨基苯基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基。

技术领域

本发明涉及一种小分子化合物，特别是一种具有抗肿瘤活性的小分子化合物。

背景技术

肺癌是许多癌症中高死亡率的最常见原因之一，每年全世界约有160万人死于肺癌，肺癌是最常见的原发性恶性肿瘤。在2007年，通过系统地探索和寻找与非小细胞肺癌发病机制有关的新的癌基因，终于发现了是非小细胞肺癌中的ALK被激活重排。到目前为止，已有多种小分子化合物被证明具有一定程度的ALK酪氨酸激酶抑制活性，并且获得了体内和体外研究支持。近年来，FDA批准了部分ALK抑制剂用于非小细胞肺癌的临床治疗，为ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗带来了新的曙光。根据其产生耐药的时间顺序，可将这些药物氛围第一代、第二代及第三代抑制剂

第一代ALK抑制剂包括Crizotinib(PF-02341066，Pfizer)，大多数患者在一到两年内对Crizotinib产生耐药性。第二代ALK抑制剂包括Ceritinib作为代表，对Crizotinib治疗产生的耐药突变体(包括L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y)有很好的临床疗效。第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂化学结构中含有一个大环，表现出了极强的活性，包括Lorlatinib(Pfizer)等。

虽然上述上市的ALK激酶抑制剂可以缓解ALK特异性肺癌的治疗问题，并在一定时间内、一定程度上解决了耐药问题，但仍存在活性不高和继发性耐药性问题。耐药性的不断产生是ALK抑制剂在临床应用中的最大礁石。因此，在临床治疗中需要更多更高效、高选择性的ALK抑制剂来克服这些问题。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有几种ALK小分子抑制剂耐药基因的突变致使药物抵抗持续发生的问题，提供一种全新的小分子化合物。本发明的小分子化合物具有良好的抗肿瘤活性，体外抗肿瘤增殖活性优于现有的同类型抗肿瘤化合物。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种化合物，具有式I结构：

其中取代基R为C6-C8的环烷基、芳香基、n个R₁取代的芳香基、n个R₁取代的C6-C8环烷基；其中，n＝1-4。

R₁独立选自以下：卤原子、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C3炔基、氟取代C1-C4烷基、苯基、取代苯基、硝基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基。

R2是C1-C3烷基。

R3是C1-C4烷基。

R4是含有邻氨基苯基、间氨基苯基、对氨基苯基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基。

本发明化合物具有良好的抗肿瘤活性，能够抑制非小细胞肺癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤活性。

所述C1-C3的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基。

所述C1-C4的烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

C1-C6烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。

C2-C4烯基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基。