[发明专利]一种盐酸头孢他美酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸头孢他美酯化合物的新制备方法，在有机溶剂中将头孢他美酯与氯化氢的非水溶剂反应，制备得到盐酸头孢他美酯。本发明的制备方法具有操作简便、产率高、纯度高、产品性状优良等优点，适用于工业大生产。

技术领域

本发明属于化合物的合成技术领域，特别是涉及一种盐酸头孢他美酯的制备方法。

背景技术

盐酸头孢他美酯(Cefetame Pivoxil Hydrochloride)，化学名为(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2- 氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式为C₂₀H₂₅N₅O₇S₂·HCl，分子量为548.04，化学结构如下：

盐酸头孢他美酯是一种半合成的口服第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。奔跑对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌；对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟氏球菌等革兰氏阴性菌都有很强的抗菌活性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的呼吸道感染、耳、喉感染和泌尿系统感染等。

盐酸头孢他美酯现有的制备方法为通过头孢他美酸通过亲核取代生成头孢他美酯，再与盐酸成盐得到盐酸头孢他美酯。为保证产品纯度，现有制备方法需要将所得盐酸头孢他美酯粗品反复结晶纯化得到成品；或者在合成过程中通过纯化中间体，先获得高纯度的头孢他美酸(纯度99％以上)或高纯度头孢他美酯后，再进行后续反应获得符合纯度要求的盐酸头孢他美酯。并且，现有制备方法所得到的盐酸头孢他美酯成品色泽常为浅黄色或类白色，产品固体常成团结块，给制剂环节带来不利影响。

因此，需要开发一种操作步骤简单，产品纯度高、收率好，且成品色泽性状优良的盐酸头孢他美酯制备方法。

发明内容

本发明提供了一种盐酸头孢他美酯的制备方法，工艺稳定，适合于工业化生产的新制备方法。本发明的具体内容如下：

一种式(I)化合物的的制备方法，包括如路线1所示的反应步骤：

其特征在于，所述反应以饱和一元酯作为溶剂，使式(II)化合物与氯化氢的非水溶液反应得到式(I)化合物，其中所述饱和一元酯不为乙酸甲酯、甲酸甲酯或两者的混合溶剂。

进一步地，所述饱和一元酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯中的一种或几种；

优选地，所述饱和一元酯选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；

更优选地，本发明的饱和一元酯为乙酸乙酯。

进一步地，前述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的醇溶液、酯溶液、酮溶液、醚溶液中的一种或几种；

进一步地，前述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液、甲酸甲酯、甲酸乙酯溶液、乙酸甲酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液、丙酮溶液、四氢呋喃溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液中的一种或几种；

在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液优选自氯化氢的异丙醇溶液、正丙醇溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液、甲酸乙酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液中的一种或几种；

在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液更优选自氯化氢的异丙醇溶液、正丙醇溶液、乙酸乙酯溶液、甲酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液中的一种或几种；