[发明专利]14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体及制备方法

说明书

本发明公开了14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钾的单晶体、制备方法与应用，属于药物晶型研究领域。本发明采用酸碱反应‑结晶耦合法获得14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钾单晶体，其化学式为C₂₀H₂₉KO₇S，晶体结构属于单斜晶系，空间群为P1211，a=7.2362Å，b=7.0368Å，c=21.2746Å，α=90º，β=98.485º，γ=90º，V=1071.43ų，Z=2。与临床用药莲必治的有效成分14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钠相比，在抗炎作用同等的前提条件下，其具有产品杂质含量低，几乎无吸湿性的特点，更适用于高纯度药物制剂的制备。制备方法具备操作简便，制备时间短，能耗低，可规模化制备等特点。

技术领域

本发明涉及一种新的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾盐的单晶体、制备方法与应用，属于药物晶型研究领域。

背景技术

穿心莲内酯(Andrographolide)是从中药穿心莲的全草或叶中提取的二萜内酯类单体化合物，结构见式1。穿心莲内酯临床用于治疗细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾，被誉为天然抗生素药物。因穿心莲内酯难溶于水，通常仅以口服给药，为增加其水溶性，将穿心莲内酯进行化学结构改造得到14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠(SodiumAndrographolide Hydrogen Sulfite，式2)，又名亚硫酸氢钠穿心莲内酯，为莲必治注射液的有效成分。

莲必治注射液具抗炎抗菌，调节免疫功能等作用，该品单独用药或与其它药物联合用药均表现出显著的肺炎治疗效果(邵禹,袁春萍.莲必治联合抗生素治疗社区获得性肺炎的疗效观察.北方药学,2019,16(9):114-115；沙正凯,翟成凯.莫西沙星氯化钠注射液联合莲必治注射液治疗慢性阻塞性肺疾病合并重症肺炎的临床研究.临床研究,2019,27(10):146-147)。此外，值得一提的是，近年的中国专利公开的信息保护了亚硫酸氢钠穿心莲内酯的降血脂作用(胡元会.亚硫酸氢钠穿心莲内酯在制备用于治疗高血脂病症的药物中的应用,CN201910735800.0.2019-11-29和胡元会.亚硫酸氢钠穿心莲内酯在制备用于促进胆固醇逆转运的促进剂中的应用,CN201910736474.5.2019-12-13)和抗皮肤光老化作用(詹雅娴.亚硫酸氢钠穿心莲内酯抗皮肤光老化的应用及防晒霜，CN201811012551.4.2018-12-18)。

莲必治注射液具有确切的治疗效果，但在用药过程中，也有不少有关其不良反应的相关报道，如肾毒性、类过敏反应、过敏性休克(向东,汪梦蝶,王文清,等.4种穿心莲内酯中药注射液不良反应分析及原因探索.中国中药杂志,2016,41(12))。通过分析文献发现，穿心莲系列注射剂的安全性与其有关物质关系密切(胡中慧,吴纯启,王全军,等.两种莲必治注射液急性和长期毒性研究.毒理学杂志,2010,24(06):12-16；Hou J Q,Wang B L,Huang X J,et al.Isolation and characterization of related impurities inandrographolide sodium bisulphite injection.Rsc Adv,2016,6(34):28830-28837)。

14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠水溶性大，有引湿性，可与水形成非计量比的水合物(刘力.具有免疫作用的退热,抗炎,抗感染药物及其制备和用途,CN200910165110.2.2010-01-20)。我们在研究工作中发现，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠存在多种水合物形式，难以结晶纯化，导致产品质量控制难题。进一步的研究发现，当把钠盐改盐型为钾盐时，所得到的新盐型14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾较14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠具有更为优异的药用性质，无引湿性且结晶性良好，可制备出纯度更高、溶解度适宜的产品。

发明内容