[发明专利]注射用盐酸罂粟碱药物组合物及制备方法

说明书

本发明涉及注射用盐酸罂粟碱药物组合物及制备方法。具体地说，本发明药物组合物包括盐酸罂粟碱和药用辅料；所述药用辅料包括甘露醇和依地酸盐。罂粟碱与甘露醇和依地酸盐的重量比为30：15～500：2～10。所述药物组合物中还包括酸碱调节剂，其用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含盐酸罂粟碱浓度为15mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在2.5～4.0范围内的量，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合，尤其是1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。本发明还提供了注射用盐酸罂粟碱药物组合物的制备方法，其是照冷冻干燥粉针剂的方法制备得到的。本发明呈现如说明书所述优异技术效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种作为血管扩张药的鸦片类生物碱，尤其是涉及一种罂粟碱的冷冻干燥粉针剂。本发明罂粟碱的冷冻干燥粉针剂呈现如本文所述优异技术效果。

背景技术

罂粟碱，临床上常用其盐酸盐，英文名Papaverine Hydrochloride，盐酸罂粟碱的分子式为C20H21NO4·HCl，分子量375.85，化学名称为1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基异喹啉盐酸盐，盐酸罂粟碱的化学结构式如下：

盐酸罂粟碱是一种血管扩张药，为非特异性平滑肌解痊剂，特别是对肺动脉、窦动脉、大血管产生非特异性的动脉扩张和平滑肌松弛。它直接作用于平滑肌细胞，抑制磷酸二酯酶，增加细胞内环磷酸腺苷(CAMP)的浓度，CAMP将血管平滑肌中的触酶移出细胞质，产生一个没有神经参与的直接的平滑肌松弛效应。大剂量的盐酸罂粟碱可引起低血压和也动过速。盐酸罂粟碱也可抑制也脏传导，直接作用于也肌细胞，延长不应期。对中枢神经系统没有作用。

盐酸罂粟碱主要用于脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛等。对高血压、心绞痛、幽门痉挛、胆绞痛、肠绞痛、支气管哮喘等在一般剂量下疗效不显著。

盐酸罂粟碱口服的生物利用度为68％-89％，首过效应为70％，控释剂型为22％-29％，服用后1-2小时达血浆峰浓度。盐酸罂粟碱口服常用量，每次30～60mg，一日3次。极量，一次200mg，一日600mg。肌内注射或静滴：每次30mg，一日90～120mg，一日量不宜超过300mg。

国外早在1969年已经实现了罂粟碱全合成，1980年我国才实现其化学合成并用于临床。谭忠琴文献(谭忠琴，等，盐酸罂粟碱的合成路线图解，武汉工程大学学报，Vol.42No.1Feb.2020，42(1):1-7)详细综述了盐酸罂粟碱的各种合成路线，包括以不同的原料药和工艺路线，对盐酸罂粟碱及关键中间体16和21的合成方法进行综述(合成路线1～3)，尤其是结合我国国情重点分析目前我国所采用的合成路线(合成路线4～5)的特点。目前各国所使用的盐酸罂粟碱大多通过如下工艺路线制备得到：

进一步与盐酸成盐形成盐酸罂粟碱。

原料药中残余酰胺化合物和二氢罂粟碱化合物是需要特别关注的。

另外，制剂中的降解产物亦是需要特别关注的，制剂在长期存在过程中可能会降解产生下式所示罂粟醇：

尤其是，本发明人已经发现，添加有甘露醇的冷冻干燥粉针剂在长期贮藏过程中其罂粟醇的含量呈现有必要特别关注的增加。

本领域仍然期待有新的方法来制备盐酸罂粟碱的制剂例如其冷冻干燥粉针剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备具有优良性能的盐酸罂粟碱制剂例如其冷冻干燥粉针剂的方法。本发明人出人意料地发现，通过本发明方法制备的包含甘露醇的罂粟碱冷冻干燥粉针剂，其呈现优良的性能例如优良的化学稳定性，特别是其中的罂粟醇增加受到显著抑制，本发明基于此类发现而得以完成。