[发明专利]一种手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法

说明书

本发明提供了一种手性2‑氨甲基四氢呋喃的制备方法，包括以下步骤：(1)手性环氧氯丙烷与2‑氯乙基溴化镁反应，生成手性1,5‑二氯‑2‑戊醇；(2)手性1,5‑二氯‑2‑戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性5‑氯‑1,2‑环氧戊烷；(3)手性5‑氯‑1,2‑环氧戊烷与二苄胺反应，生成手性1‑二苄氨基‑5‑氯‑2‑戊醇；(4)手性1‑二苄氨基‑5‑氯‑2‑戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性2‑苄胺基甲基四氢呋喃；(5)手性2‑苄胺基甲基四氢呋喃在钯催化剂作用下，加氢反应，生成产物手性2‑氨甲基四氢呋喃。本发明的合成方法路线短、生产成本低、三废少、适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化合物的合成领域，涉及一种手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，尤其涉及一种适合工业化生产的手性光学纯2-氨甲基四氢呋喃的制备方法。

背景技术

手性2-氨甲基四氢呋喃，俗称手性四氢糠胺，是生物体合成叶绿素、血红素、细胞色素、维生素B2必不可少的物质。近年来，手性2-氨甲基四氢呋喃作为一种新型光动力化合物日益受到关注，并已在医学、农业、液晶材料等领域开始发挥重要作用。手性2-氨甲基四氢呋喃是生物体的内源性物质，在医学领域主要用于光动力治疗。它是近年来刚刚开发的第二代光动力药物，相比其他光动力药物具有的主要优势是：副作用小，渗透性好，适用范围广，价格较低。同时，它还是重要的有机合成中间体。2-氨甲基四氢呋喃在农业领域应用的主要优势是：高效、低毒、高选择性、易降解、无残留等。

目前有关手性2-氨甲基四氢呋喃的合成主要是利用发酵得到消旋的2-氨甲基四氢呋喃作为底物，用酒石酸进行拆分。由于酒石酸的立体选择性差，拆分的产品手性纯度低，需要反复重结晶8～10次才能达到要求。因此收率低，废弃物多、排放量大，经济效益差。如此造成手性2-氨甲基四氢呋喃的价格昂贵，售价在5000元/公斤以上。居高不下的成本又严重制约了产品的应用，因此市场发展也十分缓慢。

CN107245066A公开了一种选择性制备糠胺或四氢糠胺的方法，以糠醇为原料，以金属镍为催化剂，在无氢气条件下，经还原氨化反应制备得到糠胺；在氢气条件下，经还原氨化反应制备得到四氢糠胺。该现有技术提供了一种选择性制备糠胺或四氢糠胺的方法，以糠醇为原料，采用非均相催化剂，在相同的原料、催化体系以及基本相同的工艺条件下，通过引入氢气来改变产物的选择性。但该方法所制得的四氢糠胺还需进一步拆分手性异构体，导致工艺流程复杂。该制备方法反应式如下：

US2739159A中公开了一种制备四氢糠胺的方法和装置。在该现有技术中，利用糠胺的氢化反应，使用的设备可以是阿德金斯(Adkins)类型的设备，其包括装有柔性管的圆柱形钢反应容器，用于在压力下引入氢气。为了确保胺、氢和催化剂的充分混合，设备在氢化期间保持运动。反应容器用电加热线圈包裹，并附带冷却装置使得氢化反应能在合适的温度下进行。当氢化反应结束后即可分离反应混合物得到四氢糠胺。该方法能够控制反应温度在60～100℃之间，减小了成本，但设备复杂，且需要高压条件。

US4598159A中公开了一种四氢糠胺制备方法，通过在氨存在下使用氢化催化剂使糠醛和伯胺的混合物进行液相催化氢化，其中所述伯胺为糠胺和/或四氢糠胺，加氢催化剂选自钴基催化剂和镍基催化剂。该现有技术转化率高，四氢糠胺收率高，但反应以四氢糠胺作为溶剂，会引入其余副产物，同时也要对产物进行手性拆分，工艺复杂，收率低。该制备方法反应式如下：

手性2-氨甲基四氢呋喃具有副作用小，渗透性好，适用范围广，价格较低的特点，但目前尚无一种能够合成方便简单、成本低、废料少的手性2-氨甲基四氢呋喃的合成方法。因此，如何实现手性2-氨甲基四氢呋喃的高效、低成本合成，成为了亟待解决的问题。

发明内容