[发明专利]一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法

说明书

本发明公开了一种8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法，属于化合物制备领域，其技术方案要点是将水杨酸和四氢呋喃混合，加入N，N‑羰基二咪唑，加入8‑氨基辛酸乙酯盐酸盐，滴加三乙胺；浓缩反应液至无溶剂蒸出，加二氯甲烷溶解，用稀盐酸、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗一遍，得中间体Ⅰ；将氢氧化钠溶液和中间体Ⅰ混合，搅拌至固体溶解；将反应液降温至10℃以下，滴加稀盐酸，调节反应液pH值为4.5‑5，固体析出，得游离酸；游离酸以异丙醇溶解，滴加氢氧化钠溶液，反应1‑1.5h，补加异丙醇，继续搅拌1.5‑2h，本发明具有步骤少，各步骤收率高，产品纯度好，杂质更容易控制，原料更易得的优点。

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，特别涉及一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法。

背景技术

8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，即Salcaprozate sodium，简称SNAC，本发明中的SNAC均为8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。SNAC是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进剂，用于治疗胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。它作为辅料已经在索马鲁肽中使用，与SNAC的结合使得索马鲁肽能够在胃部完成吸收，并且SNAC的部分溶解能够在胃内局部形成相对高的pH环境，从而提高索马鲁肽的溶解度，减少胃内肽酶的降解作用。

SNAC的合成路线大致可以分为以下两类，其中一类以氨基辛酸为主要起始物料，另一主要起始物料为水杨酸的衍生物；还有一类主流的路线以水杨酰胺为主要起始物料，先形成Carsalam，再进行烷基化等反应得到目标产物。

专利US6346242B，在实施例1和1A中分别描述了以下两种方式制备SNAC的游离酸，收率分别为57％和42％。原料乙酰水杨酰氯稳定性差，需要严格控制水分，而且收率较低，不适合工业化生产。此路线属于第一类路线。

专利US5962710公开了以下路线，收率为51％，原料水杨酸(2-羧苯基)酯稳定性相较于上述酰氯稳定性比较好，但是原料不易得且价格较贵，收率也较低，不适合工业化生产。此路线也属于第一类路线。

专利WO2009059188A1、US2016074420A1都描述了下表的方法，但是具体反应条件不详。通过Carsalam、烷基化、水解和成盐反应，分别制得Carsalam、烷基Carsalam、SNAC游离酸和SNAC钠盐。

而CN 108689876A具体公开了该路线的方法，合成路线如下所示。此路线都是属于上文所述第二类路线。

第一类路线涉及原料比较特殊，收率普遍较低，都不太适合工业化生产；第二类路线相对更加容易进行工业化生产，但经实践会发现该路线有杂质较难除去。因为第一步形成Carsalam时，有少量水杨酰胺无法完全反应，而第一步中间体Carsalam与水杨酰胺的液相保留时间是完全一致的，导致很难监控第一步中间体中的水杨酰胺含量。最终未反应的水杨酰胺随工艺发生以下的转变形成特定单杂A，该杂质与我们的目标物结构类似，不易通过结晶等纯化手段除去。

发明内容

本发明的目的是提供一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法，本发明具有步骤少，各步骤收率高，产品纯度好，杂质更容易控制，原料更易得的优点。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，包括以下步骤：