[发明专利]一种左旋烟碱的不对称合成方法

权利要求书

1.一种左旋烟碱中间体下式（3）的不对称合成方法，其特征在于，其反应路线为：

，

将中间体（2）和HCl的乙醚溶液常温搅拌反应，抽干溶剂，随后将反应混合物转移至手套箱中，在手性催化剂Ir-catalyst存在情况下，充入氢气反应得到氢化产物（3），其中，所述Ir-catalyst由配体和铱金属前体原位络合得到，

所述配体选自L_f：

，R = H, Ar = 3,5-di-Me-4-MeO-Ph，所述铱金属前体为[Ir(COD)Cl]₂。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应在含有二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯的一种或任意比例的混合溶剂中进行。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20-60摄氏度。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的氢气压力为2-8 Mpa。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应时间为20-60小时。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体（2）与催化剂的摩尔比为2mmol：0.05-1nmol。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，合成路线如下：

，

其中，所述中间体（3）通过权利要求1所述的合成方法制备得到。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，合成路线如下：

，

包括以下步骤：

1）氩气保护下，3-溴吡啶的四氢呋喃溶液在-78 ℃下与n-BuLi的正己烷溶液混合，然后与N-Boc-2-吡咯烷酮混合反应；室温下用稀盐酸溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，粗产物干燥，旋干，用硅胶层析柱纯化得到中间体（2）；

2）将中间体（2）和HCl的乙醚溶液常温搅拌反应，抽干溶剂，随后将反应混合物转移至手套箱中，加入手性催化剂Ir catalyst，所述中间体（2）与催化剂的摩尔比为2mmol：0.05-1nmol，加入二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯作为溶剂，用氢气置换反应釜气体三次，最后充入2-8 Mpa氢气，20-60 ℃下反应20-60小时，缓慢释放反应釜中的气体，旋干，用硅胶柱层析纯化，得到氢化产物（3），其中Ir-catalyst由配体和铱金属前体原位络合得到，

所述配体选自L_f：

，R = H, Ar = 3,5-di-Me-4-MeO-Ph，所述铱金属前体为[Ir(COD)Cl]_2；

3）在80 ℃下，中间体（3）加入甲酸和多聚甲醛溶液反应5小时，冷至室温，加碳酸钾直到反应液呈碱性，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得到(S)-烟碱（4）。