[发明专利]一种磷酸特地唑胺杂质及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种磷酸特地唑胺杂质及其制备方法和用途，属于化学制药领域。所述杂质的结构式如式I所示。该杂质是在合成2‑(2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶中间体过程中产生的，该杂质严重影响产品质量。本发明将该杂质合成分离出来，且纯度高于96％，符合国家药典和中国药典有关杂质对照品的质量要求。本发明杂质制备工艺简单、稳定，重复性好，制备得到的杂质2‑(2‑甲基‑四氮唑)‑5‑叠氮基吡啶可作为对照品，应用于磷酸特地唑胺API、原料药和制剂的质量控制，也可为上述工艺研究提供可靠的监测手段，推进工艺优化和确定过程，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种磷酸特地唑胺杂质及其制备方法和用途，属于化学制药领域。

背景技术

磷酸特地唑胺是由Cubist制药公司研发的一种新型噁唑烷酮类抗菌素，化学名为{(5R)-(3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]苯基}-2-氧代噁唑烷-5-基)}甲基磷酸酯。2014年由FDA批准上市，临床上用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。磷酸特地唑胺是一种前药，在体内可被磷酸酶迅速转化为具有生物活性的特地唑胺，从而抑制蛋白质的合成。其作用机制不同于其他抗菌素，不会与其他抗菌素发生交叉耐药现象。临床上主要用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。磷酸特地唑胺的化学结构式如下所示：

合成磷酸特地唑胺原料药工艺路线中，化合物2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶是重要的中间体，其化学结构如下：

在合成2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶中间体过程中，会产生杂质，该杂质可参与磷酸特地唑胺原料药合成工艺的后续反应，产生更多的未知杂质，也可单独存在于磷酸特地唑胺原料药中，均严重影响产品质量。但是，现有技术中未见该杂质的公开报道，也没有该杂质的对照品，因此无法在合成磷酸特地唑胺原料药的工艺路线中准确控制该杂质的含量，给磷酸特地唑胺的生产带来安全隐患。

杂质在原料药中的存在，可导致制剂的不良反应增加，甚至对患者产生严重后果，因此国际国内药典均对原料药杂质的含量规定了严格的限度。为更好地控制磷酸特地唑胺原料药的产品质量，有必要制备出该杂质对照品，以便在磷酸特地唑胺原料药和相关重要中间体控制其限度。

发明内容

本发明的目的是提供一种磷酸特地唑胺杂质及其制备方法和用途。

本发明提供了一种磷酸特地唑胺杂质，所述杂质的结构式如式I所示：

本发明还提供了一种前述的磷酸特地唑胺杂质的制备方法，具体的制备方法包括如下步骤：

步骤1：

将化合物1、氯化铵和叠氮化钠溶于有机溶剂中，反应，得到化合物2和化合物3的混合物；

步骤2：

在步骤1得到的化合物2和化合物3的混合物中加入二甲基甲酰胺和碱，抽真空后加入有机溶剂和甲基化试剂，反应，得化合物4和磷酸特地唑胺杂质混合物；

步骤3：将化合物4和磷酸特地唑胺杂质混合物溶解于有机溶剂中，加入柱层析硅胶，使用制备液相色谱分离，即得磷酸特地唑胺杂质。

进一步地，步骤1中，所述反应为将化合物1、氯化铵和叠氮化钠溶于有机溶剂中，进行第一次反应，再加入氯化铵和叠氮化钠进行第二次反应，即可；