[发明专利]铁皮石斛多糖在制备靶向肿瘤相关巨噬细胞治疗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及铁皮石斛多糖在制备靶向肿瘤相关巨噬细胞治疗肿瘤药物中的应用，属于植物药物技术领域。本发明通过体外结合体内实验，首次发现了铁皮石斛多糖可以靶向识别肿瘤相关巨噬细胞膜表面TLR2受体，通过TLR2受体介导促使TAMs由M2型向M1型极化，进而促进CD8⁺T细胞的肿瘤杀伤活性，抑制Tregs产生的免疫逃逸，以此协同发挥抗肿瘤作用，本发明开拓了铁皮石斛多糖做为抗肿瘤药物的应用，并为靶向TAMs治疗肿瘤提供了新的可能。

技术领域

本发明属于植物药物技术领域，具体涉及铁皮石斛多糖在制备靶向识别肿瘤相关巨噬细胞治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现局部肿块。近年来，肿瘤的发病率和死亡率逐渐上升，已成为人类健康的主要威胁之一。据2019年全球癌症统计报告显示，全球每年新增病例1810万例，死亡病例960万例，其中我国是癌症高发的国家，目前我国每年新增病例约占全球的21％，死亡病例约占24％。全球新发癌症发病率最高的依次为：肺癌(11.6％)、乳腺癌(11.6％)、结直肠癌(10.2％)、前列腺癌(7.1％)、胃癌(5.7％)；全球死亡率最高的癌症依次为：肺癌(18.4％)、结直肠癌(9.2％)、胃癌(8.2％)、肝癌(8.2％)、乳腺癌(6.6％)。肿瘤的治疗一直是困扰医学界的难题，目前肿瘤的治疗多采用手术加化疗、放疗相结合的治疗方法，但效果不理想，传统抗肿瘤药物的毒副作用大，在杀伤患者体内肿瘤细胞的同时，也破坏机体正常细胞和免疫细胞，导致多种组织及器官受损，预后恢复较差，恶性进展迅速。因此，亟待研发新的、靶向性强的癌症治疗方法和药物，以提高癌症患者的生存质量和生存时间，寻找安全、高效、特异、低毒的天然抗肿瘤新药逐渐成为中外科研工作者的目标。

在肿瘤微环境(TME，Tumor microencironment)中的肿瘤部位招募的固有性和适应性免疫细胞中巨噬细胞最为丰富，并称其为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs，Tumor-associatedmacrophage)，约占细胞总数的30-50％。TAMs是众多细胞因子的重要来源，在肿瘤进展中发挥核心的关键调控作用。多项临床硏究表明，肿瘤中的TAMs的数量和密度与多种肿瘤患者的临床不良预后呈正相关。TAMs是具有高度可塑性和异质性的一个多样化的细胞群体，可根据不同的环境刺激而相应地改变自身表型分化成为具有不同表型标志物和功能特征的细胞亚群，主要分为经典激活的M1型巨噬细胞和替代激活的M2型巨噬细胞两种极化类型。M1型巨噬细胞可由IFN-γ或LPS诱导产生，其主要特点是通过高表达和分泌iNOS、IL-12、IL-23、TNF-α、IL-13、CXCL-9等免疫激活因子调节Th1细胞免疫应答，发挥抗肿瘤免疫监视功能；M2型巨噬细胞可由IL-4、IL-13、M-CSF和糖皮质激素等诱导产生，其主要特点是通过高表达IL-10、TGF-β、Arg1、CD206、VEGF、CCL2、MMP9等免疫抑制因子调节Th2细胞的体液免疫应答，发挥促肿瘤免疫逃逸功能，从而促进组织重塑、血管生成和肿瘤发生。改变TAMs中M1/M2极化平衡可有效抑制肿瘤的发生发展，因此，TAMs正成为抗肿瘤治疗的新靶点。

铁皮石斛(Dendrobium officinale Kimura et Migo)为兰科(Orchidaceae)石斛属多年生附生草本植物，作为2020年版《中国药典》收录且单列的正品石斛之一，是目前公认的药食同源植物，久服可厚肠胃、增强机体免疫力。现代研究表明，多糖是铁皮石斛中发挥功效的主要活性成分，铁皮石斛多糖在抗肿瘤、提高免疫力、抗氧化等方面都具有显著疗效，尤其是在抑制肿瘤方面，铁皮石斛多糖显示出潜在的治疗价值，具有良好的应用前景。目前有关铁皮石斛多糖抗肿瘤的研究多为体外细胞实验或动物实验，评价机制多数与肿瘤细胞抑制率和细胞凋亡相关，而对于多糖在体内发挥抗肿瘤作用的具体机制尚不明确。迄今尚未有关于铁皮石斛多糖均一组分靶向TAMs治疗肿瘤中的报道，显而易见，靶向TAMs的铁皮石斛多糖将为肿瘤治疗提供一种新策略。

发明内容