[发明专利]Trazodone在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶PLPro抑制剂药物中的应用

说明书

本发明公开了Trazodone在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶PLPro抑制剂药物中的应用，以及在制备抗冠状病毒感染的药物中的应用，Trazodone对冠状病毒的靶点木瓜样蛋白酶PLPro的酶活性具有抑制作用，尤其是新冠病毒的靶点木瓜样蛋白酶PLPro的酶活性有较强抑制作用，具有发展为治疗和预防冠状病毒尤其是抗新冠病毒的药物的潜力。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及Trazodone在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶PLPro抑制剂药物中的应用。

背景技术

冠状病毒是一个大型病毒家族，在目前已知的正链RNA病毒中基因组是最大的。根据宿主、血清型基因序列以及结构的不同可将冠状病毒分为四类：α类、β类、γ类和δ类。在这四类α类、β类只会感染哺乳动物，γ类和δ类主要感染鸟类；α属冠状病毒包括人冠状病毒(HCoV-229E、HCoV-NL63)、长翼蝠冠状病毒(HKU1、HKU8)、犬冠状病毒(CCoV)和猫冠状病毒(FCoV)等；β属冠状病毒包括人冠状病毒(HCoV-OC43、HCoV-HKU1)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、SARS冠状病毒(SARS-CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、鼠冠状病毒、果蝠冠状病毒HKU9等；γ类冠状病毒主要包括禽冠状病毒如鸡传染性支气管炎病毒(IBV)、土耳其冠状病毒(TCoV)等；δ属冠状病毒包括夜莺冠状病毒(BuCoV HKU11)、绣眼鸟冠状病毒(WECoV)、野鸭冠状病毒(WiCoV)、黑水鸡冠状病毒(CMCoV)等。

冠状病毒主要侵害呼吸道，胃肠道和神经系统等，往往会造成呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎。2003年，严重的上呼吸道疾病(SARS)暴发，全世界约8000人感染，死亡率高达10％。2014年，中东呼吸综合征(MERS)在全世界多个国家暴发，死亡率比SARS更高，约达40％。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是一种以前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株，这种新毒株引起了新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，有比2003年SARS病毒有更强的感染能力，致死力约为5％。自从疫情爆发以来至今，全球累计感染人数已经超过三千万，死亡人数多达上百万，并且疫情还在继续发酵。这些疾病的感染严重影响了人们的健康。冠状病毒的反复发作，提示人类对于其研究知之甚少，开发治疗冠状病毒的药物迫在眉睫。

木瓜样蛋白酶(PLPro)是表达在冠状病毒5’末端基因组nsp3上的水解酶，主要功能为酶切多聚蛋白pp1a上nsp1-2，nsp2-3，nsp3-4之间特异性四肽结构LXGG，该多聚蛋白需要被水解后成为成熟的功能蛋白；另外，木瓜样蛋白酶具有从宿主细胞里脱离泛素的附加功能，该功能保护冠状病毒进而规避宿主固有的免疫反应。因此，木瓜样蛋白酶对于病毒的生命周期至关重要，可以作为抗冠状病毒药物设计筛选的理想靶点。

Trazodone(AF-1161)是抗抑郁药，属于5-羟色胺受体拮抗剂和再摄取抑制剂，用于治疗焦虑症。经查阅相关资料，未发现Trazodone化合物作为冠状病毒木瓜样蛋白酶PLPro抑制剂的相关报道。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了Trazodone在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶PLPro抑制剂药物中的应用，以达到可有效抑制冠状病毒木瓜样蛋白酶PLPro的活性的目的。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

Trazodone在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶PLPro抑制剂药物中的应用。

上述方案中，所述Trazodone具有式(I)所示结构，

上述方案中，所述Trazodone包括其旋光异构体、其水合物，以及其药学上可接受的盐。

上述方案中，所述水合物的结晶水数目为1-16中的任意实数。