[发明专利]一种对基因线路和转录调控关系自动化建模的方法

说明书

本发明公开了一种对基因线路和转录调控关系自动化建模的方法：根据一组关键词生成备选数学模型集合，其中每一个模型由不同关键词之间的组合定义；对于生成的模型，利用用户给定的表征数据进行参数估计；在备选数学模型集合中选择具有最小AIC的模型为最优模型；将选择的最优模型以合成生物学规范格式进行输出。本发明简化了数学模型的反复试错和参数估计的步骤，从而将合成生物学家从繁琐的模型细节中解放出来，可以加快基因线路构建的速度，同时加深对转录调控网络的理解，从而有利于复杂疾病的研究。

技术领域

本发明涉及生物组件自动化建模技术领域，具体涉及一种自动化对基因线路(Genetic Circuits)和转录调控关系进行建模的方法。

背景技术

复杂表型的研究依赖于对基因间调控的理解。基因间的调控机制复杂多样，而基因表达本身又常常受到内部噪声和外部环境的影响，因而构建全基因组层面的基因调控模型极具挑战性。合成生物学在模拟生物系统上的成功为研究非线性调控的响应提供了一个新颖的切入点。自合成生物学的奠基阶段，即合成阻遏振荡器(Repressilator)和拨动开关(Toggle-switch)的工作被发表之时起，定量模型便为人们理解合成生物系统提供了极大帮助。完善表征的生物组件被研究者整理为一标准模块库。基于此，研究者可构建新的合成生物系统，并对其行为进行预测。尽管实际实验环境中存在大量波动和内在噪声，生物系统的定量表征仍然加速了合成生物学系统的构建速度。

在合成基因线路与转录谱中，超敏性(Ultrasensitivity)和“逻辑门”是行为可被稳态动力学所描述的基序(motif)中最为基础且研究最充分的。超敏性描述一S型的、开关状的非线性输入-输出关系，其常见于生物信号转导与发育线路中。在超敏系统的阈值附近，输入值的微小变化可导致输出值的巨大响应。此种特性关系到一些生物现象，如信号过滤、信号级联传导、双稳态开关和振荡器等的底层机理。具体地，在信号转导系统中，未达到阈值的输入信号不会被传递到下一个节点；但一旦越过阈值，该信号便会被大幅增强，这便是级联传导的基础。对于双稳态开关，S型的响应曲线有助于系统停留在“开”或“关”的其中一种状态。合成生物学从电子工程中借鉴了逻辑门的概念以抽象化一些生物系统的输入-输出关系，其中包括单输入的逻辑门，如是门(IS)和非门(NOT)等，这两类逻辑门往往具有超敏性；以及双输入的逻辑门，如与门(AND)和或门(OR)等。使用逻辑门构建的合成基因线路已展现出应用前景，有研究者设计了可以识别两种micro RNA的与门。当该逻辑门被触发时，便会诱导细胞凋亡。一项更加复杂的研究在基因线路中设计了多个逻辑门的组合，可以通过改变胞外诱导物浓度，使转录因子的表达量经历往复的开和关，从而驱动诱导性多能干细胞分化为胰岛B细胞样细胞。值得注意的是，尽管逻辑门是合成基因线路中常见的motif，但其定量模型却很少被完善地、标准化地描述。