[发明专利]一种E-奥洛他定的制备方法

权利要求书

1.一种E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

控温-10~ -5℃以下，氮气保护，加入 [3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的溶液，再加入叔丁基锂的正戊烷溶液，添加完毕后保温反应0.5-2h，升温至105~110℃；

缓慢滴入6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯的溶液，滴毕升温至105~110℃，并在105~110℃下搅拌2-5h，再降温至0-15℃；

淬灭反应；

加入浓盐酸调pH值至6±0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体过柱，得含有少量Z-奥洛他定甲酯的E-奥洛他定甲酯粗品；

提纯。

2.根据权利要求1所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，提纯包括以下步骤：

E-奥洛他定甲酯粗品、乙醇和浓盐酸升温至82~85℃，保温反应1-4小时，降温至常温，直接蒸馏至干得E-奥洛他定盐酸盐粗品；

E-奥洛他定盐酸盐粗品加水和活性炭，调pH至6±0.2，蒸馏至干，加入乙腈热溶后趁热过滤，舍弃滤渣，保留滤液，滤液降温至10~15℃，搅拌搅拌5-12小时，抽滤，得白色固体，烘干至恒重，得E-奥洛他定。

3.根据权利要求1所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，淬灭反应包括以下步骤：

控温0-15℃，依次加入甲醇、四氢呋喃水溶液和纯化水。

4.根据权利要求3所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，甲醇、四氢呋喃水溶液、纯化水的加入重量比例为 1:15-25:70-90；

所述四氢呋喃水溶液的质量浓度为40-70%；

甲醇与[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的质量比为8~12:100。

5.根据权利要求1所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯的质量比范围为1~4：1；[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与叔丁基锂的摩尔比范围为2~6：1。

6.根据权利要求1所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，采用正己烷、乙酸乙酯和三乙胺混合溶液对固体进行过柱；

其中，所述正己烷、乙酸乙酯和三乙胺混合溶液的质量比为5：5~7：1。

7.根据权利要求2所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，E-奥洛他定甲酯粗品与浓盐酸之间的质量比为1: 1~3，E-奥洛他定甲酯粗品与乙醇之间的质量比为1：4~6。

8.根据权利要求2所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，E-奥洛他定盐酸盐粗品与乙腈之间的质量比为1：1~5；

水和活性炭的质量比为200：1~3；

E-奥洛他定盐酸盐粗品与水的质量比为1：2~3。

9.根据权利要求1所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的溶液中，以甲苯为溶剂，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与甲苯质量比为1:4~6。

10.根据权利要求1所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯的溶液中，以甲苯为溶剂，6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯与甲苯质量比为1:1~3。