[发明专利]一种E-奥洛他定的制备方法

说明书

本发明公开一种E‑奥洛他定的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中加入[3‑(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，再加入叔丁基锂的正戊烷溶液，添加完毕后保温反应0.5‑2h，升温至105~110℃；滴入6,11‑二氢‑11‑氧代二苯并(b,e)氧杂卓‑2‑乙酸甲酯的甲苯溶液，升温至105~110℃，并在105~110℃下搅拌2‑5h，再降温至0‑15℃；淬灭反应；加入浓盐酸调pH值至6±0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体过柱，得E‑奥洛他定甲酯粗品；提纯。本发明所提供的E‑奥洛他定的制备方法，在现有技术的基础上，对关键步骤进行了升级改造，可以减少了反应步骤，降低损耗。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，主要涉及一种E-奥洛他定的制备方法。

背景技术

E-奥洛他定（E-Olopatadine）作为抗过敏药盐酸奥洛他定的异构体，通常用于标定奥洛他定中杂质纯度。其化学名称为：(E)-11-[3-(二甲基氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸，CAS:113806-06-7。其与Z-奥洛他定的结构式分别如下：

目前，对E-奥洛他定的制备以化学合成法为主。部分生产厂家以伊索克酸（CAS:55453-87-7）或带有保护基团的伊索克酸与3,3-二甲基氨基丙基氯化镁（CAS: 19070-16-7）进行格氏反应，再经成盐脱保护制得E-奥洛他定。部分厂家采用(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS: 18355-96-9）与有机金属或强碱制得膦叶立德，膦叶立德与中间体伊索克酸进行Wittig反应，再经成盐脱保护制得E-奥洛他定。另有以邻碘氯苄、2-(3-甲酰基-4-羟苯基)乙酸甲酯(CAS:61874-04-2)和 (3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS: 18355-96-9）为起始原料，经Heck反应制得E-奥洛他定。以上三种方法都存在制备分离过程复杂，对设备需求高，且产品质量收率不能达到预期效果。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种E-奥洛他定的制备方法，旨在解决现有E-奥洛他定制备工艺复杂的问题。

本发明的技术方案如下：

一种E-奥洛他定的制备方法，其中，包括以下步骤：

控温-10~ -5℃以下，氮气保护，加入 [3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的溶液，再加入叔丁基锂的正戊烷溶液，添加完毕后保温反应0.5-2h，升温至105~110℃；

缓慢滴入6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯的溶液，滴毕升温至105~110℃，并在105~110℃下搅拌2-5h，再降温至0-15℃；

淬灭反应；

加入浓盐酸调pH值至6±0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体过柱，得含有少量Z-奥洛他定甲酯的E-奥洛他定甲酯粗品；

提纯。

所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，提纯包括以下步骤：

E-奥洛他定甲酯粗品、乙醇和浓盐酸升温至82~85℃，保温反应1-4小时，降温至常温，直接蒸馏至干得E-奥洛他定盐酸盐粗品；

E-奥洛他定盐酸盐粗品加水和活性炭，调pH至6±0.2，蒸馏至干，加入乙腈热溶后趁热过滤，舍弃滤渣，保留滤液，滤液降温至10~15℃，搅拌搅拌5-12小时，抽滤，得白色固体，烘干至恒重，得E-奥洛他定。

所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，淬灭反应包括以下步骤：

控温0-15℃，依次加入甲醇、四氢呋喃水溶液和纯化水。

所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，甲醇、四氢呋喃水溶液、纯化水的加入重量比例为 1:15-25:70-90；