[发明专利]3,4-二氢嘧啶苯甲腈衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种3,4‑二氢嘧啶苯甲腈衍生物及其制备方法与应用。本发明首次公开了采用原研专利所述路线制备苯甲酸阿格列汀的过程中，产生的特定杂质(RRT＝1.22的杂质)的结构。该系列杂质具有警示结构，需要按照遗传毒性杂质的相关限度检测其在苯甲酸阿格列汀成品中的含量。本发明还提供高纯度式(A)化合物的制备及纯化方法，以及该杂质化合物在苯甲酸阿格列汀药品中含量的检测方法，从而实现对苯甲酸阿格列汀药品的质量控制。

技术领域

本发明涉及化药领域，具体地说，涉及一种3,4-二氢嘧啶苯甲腈衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

苯甲酸阿格列汀是基于DPP-4抑制剂机制的治疗II型糖尿病的药物。原研专利WO2007035629A2中保护的合成路线(图1)，具有原料廉价易得，反应步骤少，后处理简单且产物纯度高等特点。因此该路线被国内工业化大生产普遍采用。

多批次检测发现，采用该路线制备2a化合物的过程中，会不可避免地产生一个RRT＝1.22的杂质，含量在0.8％-1.2％之间。目前尚未见对该杂质的研究报道，亟需对该杂质进行全面系统地研究以期降低其在苯甲酸阿格列汀药品中的含量。

发明内容

本发明的目的是提供一种3,4-二氢嘧啶苯甲腈衍生物及其制备方法与应用。

本发明的另一目的是提供3,4-二氢嘧啶苯甲腈衍生物在苯甲酸阿格列汀药品中含量的检测方法。

为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种3,4-二氢嘧啶苯甲腈衍生物，结构如式(A)所示：

其中：R₁选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-(CH₂)n-CH₃、哌啶环或3-氨基哌啶，其中，n为0-5之间的整数；优选-Cl、-OCH₃或3-氨基哌啶；

R₂选自-H、-F、-Cl、-Br或-I，优选-Br。

优选地，3,4-二氢嘧啶苯甲腈衍生物的结构如式(1A)所示：

优选地，3,4-二氢嘧啶苯甲腈衍生物的结构如式(2A)所示：

优选地，3,4-二氢嘧啶苯甲腈衍生物的结构如式(3A)所示：

第二方面，本发明提供式(A)化合物的制备方法，合成路线见图2。包括以下步骤：

(1)式(i)化合物与式(ii)化合物在碱存在条件下反应生成式(iii)化合物；

(2)式(iii)化合物与卤代试剂反应得到式(A)化合物。

其中，式(i)、式(ii)和式(iii)化合物的结构分别如下：

步骤(1)反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂可选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲苯、N’N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中的至少一种，优选甲苯或乙腈。

所述碱可以是无机碱或有机碱；所述无机碱可选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等中的至少一种，优选碳酸钠；所述有机碱可选自甲胺、三乙胺，三正丁胺、二异丙基乙基、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二甲氨基苯胺等中的至少一种，优选三乙胺。

步骤(1)反应温度为30℃-110℃，优选80℃。

实际研发过程中步骤(1)不同条件下反应的转化率(收率)见表1。

表1