[发明专利]帕立骨化醇在制备治疗胆汁淤积性肝损伤药物中的新用途

说明书

本发明公开了一种帕立骨化醇的医药新用途。帕立骨化醇用于治疗胆汁淤积诱导的肝损伤时，能够有效减少肝脏内胆汁的淤积，减轻肝细胞损伤，抑制肝纤维化形成，提高生存率，且治疗有效剂量为50‑200ng/kg。

技术领域

本发明涉及治疗胆汁淤积性肝损伤，具体涉及一种药物帕立骨化醇。

技术背景

人类胆汁淤积性肝病的病因多种多样，可导致肝细胞损伤和纤维化，严重可发展为肝硬化和肝衰竭乃至死亡。临床调查显示，维生素D的缺乏与妊娠期肝内胆汁淤积症【Song Hong-Bi, Xu Yin, Yang Xiaowu, et al. High prevalence of vitamin Ddeficiency in pregnant women and its relationship with adverse pregnancyoutcomes in Guizhou, China [J]. J Int Med Res. 2018 Nov;46(11):4500-4505.】、儿童慢性胆汁淤积症【Bahram Mohammadi, Mehri Najafi, Fateme Farahmand, et al.Prevalence of vitamin D deficiency and rickets in children with cholestasisin Iran [J]. Acta Med Iran. 2012;50(7):482-5.】和原发性胆汁性肝硬化【MikkelMalham, Søren Peter Jørgensen, Peter Ott, et al. Vitamin D deficiency incirrhosis relates to liver dysfunction rather than aetiology. World JGastroenterol. 2011 Feb 21;17(7):922-5.】 密切相关。而补充维生素D可调节胆汁酸调节基因的表达，并抑制胆总管结扎诱导的小鼠炎症【Michitaka Ogura, Shigeru Nishida,Michiyasu Ishizawa, et al. Vitamin D3 modulates the expression of bile acidregulatory genes and represses inflammation in bile duct-ligated mice [J]. JPharmacol Exp Ther. 2009 Feb;328(2):564-70.】。但具体机制不清。

帕立骨化醇是1 ,25-二羟维生素D的类似物，是维生素D2的活性形式。2005年，帕立骨化醇胶囊剂在美国上市，用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症与慢性肾功能衰竭。随着深入研究发现，帕立骨化醇在脑部病变，如阿尔茨海默症、帕金森综合征，心脏炎症等疾病中都起到治疗作用。然而，帕立骨化醇是否能够减轻胆汁淤积性肝损伤尚未可知。

发明内容

本发明的目的是要提供一种帕立骨化醇的医药新用途，具有减轻胆汁淤积诱导的肝损伤作用。

所述用于治疗胆汁淤积性肝损伤的帕立骨化醇（Paricalcitol）为市售产品，购买于美国Sigma-Aldrich公司。使用时溶于丙三醇中，使用剂量为200ng/kg，用法为腹腔注射，隔日一次。

所述的肝损伤，为胆总管结扎诱导的胆汁淤积性肝损伤。

所述胆管结扎诱导的胆汁淤积性肝损伤的动物疾病模型制备，具体方法为：

（1）C57BL/6小鼠随机三组，分别为假手术组，模型组及治疗组。当治疗组小鼠连续给予帕立骨化醇3天后，三组小鼠同时开始造模。首先，将小鼠放于小动物麻醉机中麻醉（2%异氟烷），麻醉后的小鼠固定于37度恒温垫上，然后在体式解剖镜下进行无菌开腹，并分离胆总管，假手术组小鼠胆总管行穿线，但不结扎；而模型组和治疗组小鼠胆总管行两端结扎并在中间剪断，然后缝合腹腔。待小鼠清醒后放回笼子饲养。