[发明专利]一种血卟啉衍生物联合化学药物在结肠癌治疗中的应用

说明书

本发明属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段血卟啉衍生物A2在结肠癌逆转化疗药物的耐受与增敏的用途。血卟啉衍生物A2具有不同程度的增敏化疗药物抑制结肠癌细胞增殖作用，表明血卟啉衍生物A2能够发展成为化疗药物的增敏剂或者逆转耐药剂，用于结肠癌患者的治疗。

技术领域

本发明属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段血卟啉衍生物A2在结肠癌逆转化疗药物的耐受与增敏中的用途。

技术背景

结肠癌是一种在结肠组织中形成恶性肿瘤的疾病，是第三常见的癌症，也是全球癌症因癌症死亡的主要病因之一^[1-3]。目前，手术和化疗是结肠癌的两种主要治疗方案，这取决于癌症的分期、诊断时肿瘤的位置以及患者的个体特征^[4]。化疗一般可在治疗的不同阶段进行，晚期结肠癌患者多在手术后进行辅助治疗，也可用于在术前使用以缩小肿瘤便于手术。由于各种化疗方案的实施，晚期结肠癌患者的总体生存在过去几十年已经得到改善。然而，尽管目前全身化疗的有效率可达50％，但据报道，几乎所有结肠癌患者都出现了耐药性，限制了抗癌药物的治疗效果，最终导致化疗失败。因此，设计合成能逆转肿瘤药物耐药的药物，对于产生耐药性的结肠癌患者将具有光明的前景。

维拉帕米(Verapamil，VER)是一种耐药逆转剂，VER是早期发现的可以改变细胞内化疗药物浓度而降低肿瘤耐药性的药物，实验研究表明，VER可以明显提高恶性肿瘤细胞对化学药物的敏感性^[5]。该药物能够逆转肿瘤多药耐药(multiple drug resistance，MDR)的有效浓度为6.0-10.0μmol/L，但是当维拉帕米的静脉血药浓度超过1.0-2.0μmol/L就会出现心血管不良反应，如心率下降、血压下降、房室传导阻滞等^[6]。因此，口服、静脉应用维拉帕米逆转肿瘤细胞多药耐药的应用受到限制。VER联合化疗药物靶血管灌注和瘤体局部注射有效，然而恶性实体肿瘤生长及转移部位的特殊性、介入治疗要求一定的设备和医生的技能，这样很多恶性实体肿瘤失去此有效方法，这些因素成为限制临床应用VER转肿瘤化疗药物耐受的主要原因。

血卟啉为暗红色结晶性粉末，易溶于甲醇,乙醇,己醇和氯仿等有机溶剂,难溶于水,乙醚及稀无机酸。血卟啉盐溶于水。光敏物质，在肿瘤组织中选择性潴留，在有氧的条件下,光敏剂与分子氧及其他物质作用产生活性氧组分(reactive oxygen species,ROS)，如单线态氧和氧自由基,这些活性氧分子易与多种生物分子反应,引起脂类、蛋白质、核酸和其他细胞组分的损伤，破坏组织、细胞,最终杀灭肿瘤细胞和组织己达到治疗目的^[7]。生物特性主要表现为特异性聚集，即为血卟啉及衍生物可以在肿肾、脾、皮肤、瘤、肝、骨等组织中选择性积聚并滞留。通常来说,癌细胞对血卟啉的亲和力比正常细胞大10倍，因此血卟啉在癌细胞中的浓度远大于正常的组织细胞^[8]，癌细胞内的滞留时间比较长，在上述正常组织细胞中血卟啉及其衍生物数小时可清除,经过48-72小时之后，正常组织中的血卟啉己完全排出，此时它几乎全部滞留在癌细胞内。经过特定波长的光照射，从而到达治疗癌症目的^[9]。但由于血卟啉极性较低，因此不能直接通过静脉给药，从而极大的限制了其在临床中的应用。

参考文献：

[1]Gill S,Thomas RR,Goldberg RM.Review article:colorectal cancerchemotherapy.Aliment Pharmacol Ther.2003,18(7):683-692.

[2]Hu T,Li LF,Shen J,Zhang L,Cho CH.Chronic inflammation andcolorectal cancer:the role of vascular endothelial growth factor.Curr PharmDes.2015,21(21):2960-2967.