[发明专利]一种血卟啉衍生物联合化学药物在肝癌治疗中的应用

说明书

本发明属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段血卟啉衍生物A2在肝癌逆转化疗药物的耐受与增敏的用途。血卟啉衍生物A2具有不同程度的增敏化疗药物抑制肝癌细胞增殖作用，表明血卟啉衍生物A2能够发展成为化疗药物的增敏剂或者逆转耐药剂，用于肝癌患者的治疗。

技术领域

本发明属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段血卟啉衍生物A2在肝癌逆转化疗药物的耐受与增敏中的用途。

技术背景

恶性肿瘤是当今世界上严重影响人类健康并威胁人类生命的主要疾病之一，已成为导致人类死亡的第二大原因^[1]。肝细胞肝癌(HCC)是我国常见的实体性肿瘤，病死率高居恶性肿瘤第二位，严重危害我国人民身体健康^[2]。由于HCC起病隐匿、进展迅速，多数患者确诊时已为中晚期，错过手术治疗的最佳时机，这使得经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)成为中晚期HCC患者的重要治疗方法^[3]。化学药物和靶向药物治疗是延长中晚期HCC患者生存时间的重要手段，但其效果受到肿瘤耐药性的限制，针对多个随机临床对照试验结果的系统分析显示，当前的HCC对于标准化疗方案的反应率只有50％左右，靶向药物索拉菲尼只能延长患者3个月的生存期^[4]。其它治疗方式如抗血管生成治疗、免疫治疗等与化疗同样存在着治疗上最终严重耐受的缺陷。因此，探讨克服肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，对于提高HCC的临床疗效仍有非常重要的意义，

维拉帕米(Verapamil，VER)是一种耐药逆转剂，VER是早期发现的可以改变细胞内化疗药物浓度而降低肿瘤耐药性的药物，实验研究表明，VER可以明显提高恶性肿瘤细胞对化学药物的敏感性^[5]。该药物能够逆转肿瘤多药耐药(multiple drug resistance，MDR)的有效浓度为6.0-10.0μmol/L，但是当维拉帕米的静脉血药浓度超过1.0-2.0μmol/L就会出现心血管不良反应，如心率下降、血压下降、房室传导阻滞等^[6]。因此，口服、静脉应用维拉帕米逆转肿瘤细胞多药耐药的应用受到限制。VER联合化疗药物靶血管灌注和瘤体局部注射有效，然而恶性实体肿瘤生长及转移部位的特殊性、介入治疗要求一定的设备和医生的技能，这样很多恶性实体肿瘤失去此有效方法，这些因素成为限制临床应用VER转肿瘤化疗药物耐受的主要原因。

血卟啉为暗红色结晶性粉末，易溶于甲醇，乙醇，己醇和氯仿等有机溶剂，难溶于水，乙醚及稀无机酸。血卟啉盐溶于水。光敏物质，在肿瘤组织中选择性潴留，在有氧的条件下，光敏剂与分子氧及其他物质作用产生活性氧组分(reactive oxygen species,ROS)，如单线态氧和氧自由基,这些活性氧分子易与多种生物分子反应，引起脂类、蛋白质、核酸和其他细胞组分的损伤，破坏组织、细胞，最终杀灭肿瘤细胞和组织以达到治疗目的^[7]。生物特性主要表现为特异性聚集，即为血卟啉及衍生物可以在肿肾、脾、皮肤、瘤、肝、骨等组织中选择性积聚并滞留。通常来说，癌细胞对血卟啉的亲和力比正常细胞大10倍，因此血卟啉在癌细胞中的浓度远大于正常的组织细胞^[8]，癌细胞内的滞留时间比较长，在上述正常组织细胞中血卟啉及其衍生物数小时可清除，经过48-72小时之后，正常组织中的血卟啉己完全排出，此时它几乎全部滞留在癌细胞内。经过特定波长的光照射，从而到达治疗癌症目的^[9]。但由于血卟啉极性较低，因此不能直接通过静脉给药，从而极大的限制了其在临床中的应用。

参考文献：

[1]Onrubia M,Cusido RM,Ramircz K.Bioprocessing of plant in vitrosystems for the mass production of pharmaceutically important metabolites:Paclitaxel and its derivatives[J].Curr.Med.Chem.2013,20:880–891.