[发明专利]氟取代西洛他唑衍生物的制备和应用

说明书

本发明公开了一类氟取代西洛他唑衍生物及其药学可接受的盐。本发明的氟取代西洛他唑衍生物是一种具有磷酸二酯酶3A（PDE3A）抑制活性的化合物，具有重要的潜在治疗价值，在治疗肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一类氟取代西洛他唑衍生物或其药学上可接受的盐，作为磷酸二酯酶3A（PDE3A）抑制剂的应用，特备是在治疗肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病或痴呆的药物中的用途。

背景技术

西洛他唑通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，从而增加血小板及平滑肌内cAMP浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用。其抑制ADP、肾上腺素、胶原及花生四烯酸诱导的血小板初期、二期聚集和释放反应，对胶原、ADP、花生四烯酸、月桂酸钠引起的脑循环及末梢循环障碍的模型有明显的抗血栓作用。可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症、脑血管疾病或痴呆等。

西洛他唑不良的药代动力学性质限制了其临床上的应用：给健康成年男子空腹及饭后单次口服西洛他唑50mg时，饭后给药的Cmax及AUCinf分别为空腹时的2.3倍及1.4倍。西洛他唑主要被肝微粒体中细胞色素P450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代谢，代谢为经脱水生成的OPC-13015及经羟基化而生成的OPC-13213等活性代谢物。重度肾功能障碍患者连续8天口服西洛他唑1天0.1g时，与健康成年人相比，西洛他唑的Cmax、AUC分别减少了29%、39%，而活性代谢产物OPC-13213的Cmax、AUC分别增加了173%、209%。因此，有必要设计一种既满足西洛他唑PDE3A抑制活性，又具有良好的药代动力学参数的化合物，用于西洛他唑治疗的相关疾病。

1812年法国科学家在HF中发现一种新的元素，并命名为Fluorine，这是F元素第一次显示在人类面前。随着时间的推移和研究的深入，大量的含氟化合物被发现、应用，氟化学也取得了很大的进步。由于C-F键的键能(487 kJ·mol−1)比C-H键的键能(420 kJ·mol−1)高，因此，氟原子是最常用的封闭基团。在药物设计中，通常在小分子化合物中引入氟原子取代，对易氧化代谢的位点进行封闭，选择性地阻止氧化代谢的发生，进而提高化合物的代谢稳定性，延长药物在体内的作用时间。

发明内容

本发明的目的是提供一种氟取代西洛他唑化合物，既满足PDE3A抑制活性，又具有良好的药代动力学参数的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病或痴呆等疾病。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

一类如式I所示的氟取代西洛他唑衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

式I

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地为氢或卤素；附加条件是R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉或R₁₀中至少一个是卤素。