[发明专利]一种基于胶原的生物相容性高分子敷料

说明书

本发明针对慢性难愈合性创面，通过对天然多糖材料进行氧化改性，得到多糖交联前体，该类多糖交联前体可以与胶原蛋白在不添加小分子交联剂的情况下通过醛基与氨基的席夫碱缩合得到复合生物材料，通过对该材料进行冷冻干燥以及粉碎，得到可以长期稳定保存的敷料。使用前，可以用生物相容性无菌溶液对敷料进行复溶，即可得到质地均匀的液体敷料。

技术领域

本发明属于生物医药与医学美容领域，尤其涉及一种抗氧化型生物相容性高分子敷料，以及这种敷料在生物医药和医学美容领域中的应用。

背景技术

在过去几十年之中，生物相容性高分子，在生物医药和医学美容领域成为研究热点并取得了长足进步，几种代表性的生物相容性高分子起到了关键的物质基础的作用。

胶原蛋白是人体各种结缔组织中细胞外基质中的主要结构蛋白。作为结缔组织的主要成分，它是哺乳动物中含量最高的蛋白质，占全身蛋白质含量的25％至35％。胶原蛋白由结合在一起的氨基酸组成，形成三重螺旋状的原纤维结构。它最常见于软骨、骨骼、肌腱、韧带和皮肤等结缔组织。胶原蛋白在角膜、血管、肠、椎间盘中也很丰富。胶原蛋白在肌肉组织含量占1-2％，占强壮的肌腱重量的6％。

透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是一种线性、非枝化，由双糖反复交替连接而组成的大分子酸性粘多糖聚合物，构成透明质酸分子重复单元的是下面两种小分子：β(1，4)-N-乙酰-D-氨基葡萄糖和β(1，3)-D-葡萄糖醛酸。HA为非硫酸化糖胺聚糖。HA的平均分子量范围为从200kDa到10MDa之间不等，最常见的大小范围为从2.0MDa到5.0MDa。超过50％的透明质酸存在于皮肤、肺和肠。此外，在关节滑液、软骨、脐带、血管壁等组织间质中也有存在。人体内合成的透明质酸主要发挥润滑及缓冲作用、填充剂和扩散屏障、清除自由基等生理功能。目前市场上所用的透明质酸产品可以从动物组织(如鸡冠、眼玻璃体、脑软骨、关节液)中提取，也可由细菌(如链球菌、绿脓杆菌等)发酵而来。

近年来，随着对HA功能的深入研究，HA已广泛应用于医药领域，如用于制备药物传递系统以及用于骨科疾病和眼科疾病的治疗、手术后粘连的预防及软组织修复等，已成为组织工程领域的研究热点。易降解的天然HA可通过化学改性获得较好的物理稳定性和机械强度。HA的化学交联一般通过小分子交联剂使HA分子内交联或通过对HA进行化学修饰后交联来完成。通过化学方式交联获得的HA水凝胶已被广泛应用于组织工程领域。然而，众多制备HA水凝胶的化学方式存在多种局限性和安全隐患，如使用有毒小分子交联剂制备凝胶、化学修饰HA效率低、凝胶制备不易操作等。因此，开发交联机制更优的新型HA材料，或开发HA与其它种类生物相容性高分子化合物的复合材料，都是解决现有问题的途径之一。

硫酸软骨素，是生物体内结缔组织基质的成分之一，作用机制可能与抑制磷酸二酯酶活性、增加环磷腺苷含量和活化脂解酶有关，可促进末梢循环，具有调节细胞生长的作用。硫酸软骨素是糖胺聚糖的一种，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基半乳糖以β-1，4-糖苷键连接而成的重复二糖单位组成的多糖，并在N-乙酰氨基半乳糖的C-4位或C-6位羟基上发生硫酸酯化。硫酸软骨素大量存在于动物软骨中。

皮肤慢性创伤一直是临床医学中的难题，影响包括从婴儿到老年人的各个年龄段，对患者和社会造成了巨大的负担。以糖尿病性溃疡为例，2015年国际糖尿病联合会报告显示，全球每年约2600万糖尿病患者发生溃疡，其中约20％的患者病情进展至需截肢，截肢后五年病死率达70％。慢性创面的常规临床治疗手段存在诸多缺陷，如传统手术疗效差、额外创面形成、患者痛苦大、新兴产品费用高等。医用敷料在创伤愈合中可代替缺损皮肤形成暂时屏障，避免伤口感染，利于创面愈合。随着组织工程学的发展，各种人工组织和生物材料被植入体内，完成修复或替代缺损组织的结构和功能。但此类商业化产品仍有如工艺复杂、安全性低、操作繁琐、成本高疗效差等缺陷。可注射材料有易操作、易填充、易于混合细胞或药物等特性，目前商业化此类产品有工艺复杂、材料纯度低、毒性物残留、纯化工艺繁琐，且不易与细胞、药物等有效联合应用。