[发明专利]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物的新用途

说明书

式(I)的三唑并[4,5‑d]嘧啶衍生物，其用于预后和/或诊断宿主哺乳动物中的细菌感染及其成像的方法。式(I)，其中R¹是任选地被一个或多个卤素原子取代的C_3‑5烷基；R²是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基；R³和R⁴各自是羟基；R是XOH，其中X是CH₂、OCH₂CH₂或键；或其药用盐或溶剂化物，或者这样的盐的溶剂化物，条件是当X是CH₂或键时，R¹不是丙基；当X是CH₂并且R¹是CH₂CH₂CF₃、丁基或戊基时，R²处的苯基必须被氟取代；当X是OCH₂CH₂并且R¹是丙基时，R²处的苯基必须被氟取代。

发明领域

本发明涉及三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物，其用于在宿主哺乳动物中的细菌感染，特别是深层(深部或根深蒂固的，deep-seated)细菌感染的体内预后和/或诊断中使用。本发明还涉及对所述细菌感染进行成像的方法以及三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物在体外预后和/或诊断细菌感染中的用途。

背景技术

细菌感染是发病率和死亡率的主要原因，特别是当存在深层感染时。

深层感染难以从炎症的其他病因中诊断出来。现行实践依赖于活组织检查、血液、尿液样本分析，或放射技术，诸如例如磁共振成像(MRI)、X射线、超声(US)、X射线计算机断层扫描(CT)等，其允许定位感染并且检测与感染、宿主反应或二者相关的形态变化。不幸的是，这样的形态变化可能与炎症或癌症肿瘤没有区别。此外，这些形态变化在感染的早期阶段可能无法检测，并且在它们存在时保持非特异性。

也可以使用标记有放射性元素然后被称为放射性标记物的示踪剂来鉴别深层感染。放射性标记物(也被称为放射性示踪剂)可以通过核成像技术诸如单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或正电子发射断层扫描(PET)检测。放射性示踪剂的实例是¹⁸F-氟脱氧葡萄糖PET、⁶⁷Ga-柠檬酸盐SPECT或放射性标记的白细胞SPECT，但是它们对细菌感染不是特异性的，并且无法区分感染与无菌性炎症或癌症。

因此，本领域迫切需要一种新的示踪剂，其用于预后或诊断宿主哺乳动物中的细菌感染(特别是深层感染)。需要一种对细菌将是特异性且敏感的但又是无毒、负担得起、可广泛获得以及容易且快速制备的示踪剂。

发明内容

我们令人惊奇地发现，三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物或其组合物可以用作预后和/或诊断宿主哺乳动物中的细菌感染的示踪剂。三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物具有快速且非侵入性地靶向早期感染并且因此区分感染和无菌性炎症或癌症的优点。三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物还具有诊断或预后属于革兰氏阳性或革兰氏阴性物种的广谱细菌的优点。

三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物可以被细菌细胞吸收，并且因此可以用作用于在体内或体外预后和/或诊断细菌感染的示踪剂。

具体实施方式

在一个方面，本发明提供了一种式(I)的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物，其用于在体内预后和/或诊断宿主哺乳动物诊中的细菌感染。

在另一个方面，本发明提供了式(I)的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物在体外预后和/或诊断细菌感染中的用途。

术语“细菌感染”是指例如肺炎(pneumonia)、败血症(septicemia)、心内膜炎(endocarditis)、骨髓炎(osteomyelitis)、脑膜炎(meningitis)、尿路、皮肤和软组织感染，但是也指与心脏植入物相关的感染性心内膜炎、人工瓣膜心内膜炎或在1％或2％的关节置换手术中发生的假体周围关节感染。