[发明专利]监测基因疗法

说明书

除其他事项外，本公开提供了用于改进基因疗法的技术。除其他事项外，本公开提供了允许监测和/或评估基因疗法治疗的一种或多种特性，诸如像有效负载表达的程度、水平、和/或持久性的技术。在一些实施方案中，提供了对整合基因疗法特别有用的技术。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年4月15日提交的美国临时申请号62/833,875的优先权，所述申请的内容通过引用整体并入。

序列表

本申请包含已以电子方式作为命名为“2012538-0082_SL.txt”的.txt文件提交的序列表。所述.txt文件创建于2020年4月10日，大小为26,104字节。所述序列表的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

有一部分人类疾病可以追溯到胚胎发育早期遗传的或获得性的DNA变化。遗传疗法(也称为“基因疗法”)的开发人员特别关注的是由单个基因突变引起的疾病，称为单基因疾病。据信有超过6,000种单基因疾病。典型地，由遗传突变引起的任何特定遗传疾病都相对罕见，但总的来说，遗传相关疾病的死亡率较高。众所周知的遗传疾病包括囊性纤维化、杜氏肌营养不良症、亨廷顿病和镰状细胞性贫血。其他类别的遗传疾病包括代谢病症，如有机酸血症，以及溶酶体贮积病，其中功能失调的基因导致代谢过程的缺陷和有毒副产物的积累，这可能导致短期和长期的严重发病率和死亡率。

虽然基因疗法在治疗候选药物的开发方面受到了很多关注，但很少有人关注监测和评估基因疗法的有效性和轨迹的方法。需要新的方法和组合物以确保有效地应用基因疗法，包括与一种或多种另外的治疗相结合。

发明内容

除其他事项外，本公开提供了用于改进基因疗法的技术。除其他事项外，本公开提供了允许监测和/或评估基因疗法治疗的一种或多种特性，诸如像有效负载表达的程度、水平、和/或持久性的技术。在一些实施方案中，提供了对整合基因疗法特别有用的技术。

除其他事项外，本公开展示了某些整合基因疗法技术可以产生新的生物标记物实体，其表达和/或活性可能与由基因疗法递送的目标有效负载(例如，由转基因编码和/或表达的产物)的表达和/或活性高度关联。此外，本公开教导这样的产生可以提供用于监测和/或以其他方式评估基因疗法和/或其成功、稳定性、维持等的策略。

除其他事项外，在一些实施方案中，已经发现目前公开的生物标记物可以直接从非侵入性地取自已接受基因疗法的受试者的生物样品中评估，并且此类生物标记物的评估可以提供关于有效负载的状态的信息，这将另外需要更多侵入性手术来确定。仅作为一个示例，本公开展示不需要进行组织活检来确定有效负载在组织中的递送或表达。相反，可以评估来自循环(例如，通过抽血)的生物标记物的分析以间接揭示有效负载在组织中的表达和/或活性的一个或多个方面。这可以简化和促进递送到细胞内位置的有效负载的分析。

在一些实施方案中，本公开提供了监测基因疗法的方法，所述方法包括以下步骤：在来自已接受整合基因疗法治疗的受试者的生物样品中，作为所述基因疗法治疗状态的一种或多种特性的替代物，检测通过整合所述整合基因疗法治疗而产生的生物标记物的水平或活性，其中所述基因疗法治疗状态的一种或多种特性选自由有效负载的水平、有效负载的活性、所述基因疗法治疗在细胞群中的整合水平及其组合组成的组。

在一些实施方案中，本公开提供了在已接受递送有效负载的基因整合组合物的受试者中监测所述有效负载的递送、水平和/或活性的方法，所述方法包括以下步骤：在来自所述受试者的生物样品中，作为所述有效负载的递送、水平和/或活性的替代物，检测通过整合所述基因整合组合物而产生的生物标记物的水平或活性。