[发明专利]在儿科患者中治疗无义突变介导的杜氏肌营养不良症的方法

说明书

本文提供了一种在有需要的儿科患者中改善或控制无义突变介导的杜氏肌营养不良症(nmDMD)的方法，所述方法包括对患者给予有效量的阿塔鲁伦(ataluren)。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年4月10日提交的美国临时专利申请号62/831,931的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本文提供了一种在有需要的儿科患者中改善或控制无义突变介导的杜氏肌营养不良症(nonsense mutation mediated Duchenne muscular dystrophy,nmDMD)的方法，所述方法包括对患者给予有效量的阿塔鲁伦(ataluren)。

背景技术

无义突变杜氏肌营养不良症(nmDMD)是一种罕见的X连锁遗传疾病，它会导致肌肉功能下降、行走能力丧失以及因呼吸或心脏衰竭而过早死亡。^1,2,3大约10％～15％DMD患病男孩具有无义突变，无义突变导致DMD基因中的提前终止密码子和功能性抗肌萎缩蛋白的缺失。^1,4,5,6抗肌萎缩蛋白生产的缺失导致肌纤维因反复收缩而撕裂，从而导致肌肉损伤和损失，最终逐渐出现功能的丧失。⁷阿塔鲁伦促进DMD基因中提前终止密码子的核糖体读取，从而形成全长功能性抗肌萎缩蛋白，它是解决nmDMD根本病因的唯一治疗选择。^8,9,10,11

已知nmDMD的发病机理发生在出生前，因为与年龄一致的同龄人相比，nmDMD患病婴儿和男孩在出生时血清肌酸激酶水平显著升高，并且在3岁之前存在显著的粗大和精细运动功能缺陷。¹⁴美国食品药品监管管理局(FDA)已指出，在因抗肌萎缩蛋白的病理性缺失导致大量肌肉损失和纤维化发展之前，对nmDMD疾病过程进行早期干预至关重要。在出现DMD相关损伤的标志性症状之前，在较小的年龄开始抗肌萎缩蛋白恢复治疗，可能因此获益最大。^{10,14,15,16,17}即使与DMD相关不可避免地出现功能下降，在小于五岁时得到阿塔鲁伦的抗肌萎缩蛋白恢复治疗可确保功能保持更长的时间，这因此满足急切未满足的医疗需求。

概述

本文提供的一个方面是在nmDMD人类儿科患者中改善或控制无义突变介导的杜氏肌营养不良症(nmDMD)的方法，所述方法包括根据患者体重，对年龄在大于或等于两岁至小于五岁之间的患者给予治疗有效量的阿塔鲁伦口服以达到在24小时内至少约1μg/mL至约20μg/mL的平均血药浓度。

本文提供的另一个方面是在nmDMD人类儿科患者中改善或控制无义突变介导的杜氏肌营养不良症(nmDMD)的方法，所述方法包括根据患者体重，对年龄在大于或等于6个月至小于两岁之间的患者给予治疗有效量的阿塔鲁伦口服以达到在24小时内至少约1μg/mL至约20μg/mL的平均血药浓度。

在一个方面，经批准的治疗有效量的阿塔鲁伦为根据患者体重每日40mg/kg的阿塔鲁伦；所述达到的平均血药浓度在24小时内为至少约1μg/mL至约20μg/mL。在本文提供的另一个方面，所述每日40mg/kg的治疗有效量按以下方式给药：早上一剂10mg/kg、中午一剂10mg/kg和晚上一剂20mg/kg；所述早上一剂与中午一剂的时间间隔为6小时；所述中午一剂与晚上一剂的时间间隔为6小时；且所述晚上一剂与次日的早上一剂的时间间隔为12小时。

在另一个方面，所述治疗有效量的阿塔鲁伦为根据患者体重每日80mg/kg的阿塔鲁伦；所述达到的平均血药浓度在24小时内为至少约1μg/mL至约20μg/mL。在本文提供的另一个方面，所述每日约80mg/kg的治疗有效量按以下方式给药：早上一剂20mg/kg、中午一剂20mg/kg和晚上一剂40mg/kg；所述早上一剂与中午一剂的时间间隔为6小时；所述中午一剂与晚上一剂的时间间隔为6小时；且所述晚上一剂与次日的早上一剂的时间间隔为12小时。

在本文提供的另一个方面，所述一剂可选地在进餐30分钟内给药。