[发明专利]腺苷类化合物、其可药用盐或其立体异构体及用途

说明书

本发明为式I所示的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，其中，R选自杂芳基、取代的杂芳基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、烷基和取代的烷基，其中，所述取代各自独立地为被一个或多个羟基亚烷基所取代。本发明化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯对A_2A腺苷受体具有激动活性，能提高血脑屏障的通透性，促进跨血脑屏障递送药物，还能预防或治疗与A_2A腺苷受体激动活性相关的疾病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种腺苷类化合物、其可药用盐或其立体异构体，还涉及它们的医药用途。

背景技术

治疗中枢神经系统疾病药物的开发和研究失败的主要原因之一是血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的阻碍。血脑屏障使药物无法递送到中枢神经系统中，在脑内无法聚积达到有效剂量，影响了相应的治疗作用。因此，靶向中枢药物研发的难题之一是如何克服血脑屏障。

寻找开放血脑屏障的方法已成为脑内给药研究的热点。在过去几十年中，跨血脑屏障给药一直是具有挑战性的研究，研究人员也为此付出了相当大的努力，但是，一系列研究却揭示出，跨越血脑屏障运输药物和造影剂是十分困难的。随着中枢神经系统疾病(如脑肿瘤、中风、创伤和神经退行性疾病等)及神经性毒剂救治对有效治疗药物需求的急剧增加，研发出能通透血脑屏障的药物显得更加重要。因而，有必要开发一种高效的血脑屏障开放(blood-brain barrier disruption，BBBD)策略，其具有最小神经损伤，能传送较大分子量的药物，并具有较好的药代动力学特点。

血脑屏障阻碍的原因中，紧密连接(tight junctions，TJs)结构封闭内皮细胞，导致血液中分子通过BBB的渗透率很低；另一方面，与外周血管内皮细胞相比，脑血管内皮细胞间转运途径很少，但主动外排转运蛋白表达量水平很高，如脑毛细血管内皮细胞(braincapillary endothelial cells，BCECs)上的P-糖蛋白(Pglycoprotein，P-gp)。考虑到TJs在限制分子进入大脑的关键作用(HUBER J D等，Trends Neurosci，2001，24(12)：719-25)，可逆地改变TJs的紧密程度可能是上调BBB渗透性的可行方法。暂时开放TJs是一种可行的脑药物输送方式，因为这种方式对治疗药物具有高的通过效率和较小的分子量限制。Bynoe等人最近证明，特异性激活小鼠BCECs上的A_2A受体(A_2A adenosine receptor，A_2AAR)可以促进大脑药物吸收(CARMAN A J等，J Neurosci，2011，31(37)：13272-80)。进一步研究表明，通过激活A_2A腺苷受体可以上调BBB通透性，暂时增加脑毛细血管内皮细胞的细胞间隙。研究表明A_2AAR信号通路通过调节细胞内肌动蛋白来改变细胞骨架元件，导致细胞形态收缩，TJs完整性破坏，并增加屏障渗透性(SOHAIL M A等，Hepatology，2009，49(1)：185-94)。这些研究大大拓展了A_2AAR激动剂的潜在应用领域和发展空间，开发高效A_2AAR激动剂对研究开放血脑屏障的策略具有重大意义。