[发明专利]生物相关溶出介质

说明书

本文披露了使用膦酰胆酸盐与聚山梨醇酯的组合的生物相关溶出介质。表面活性剂的这种定制组合显然形成与在目前可用的生物相关介质中形成的混合胶束相似的混合胶束，制备起来更快且更容易，形成可重现且一致的溶出介质，并且与目前可用的生物相关溶出介质的预测特性相媲美，因此可用于预测水难溶性药物的剂型的体内行为。

技术领域

本文披露了使用膦酰胆酸盐与聚山梨醇酯的组合的生物相关溶出介质。表面活性剂的这种定制组合显然形成与在目前可用的生物相关介质中形成的混合胶束相似的混合胶束，制备起来更快且更容易，形成可重现且一致的溶出介质，并且与目前可用的生物相关溶出介质的预测特性相媲美，因此可用于预测水难溶性药物的剂型的体内行为。

背景技术

生物相关溶出介质是评估药物产品的体内药代动力学的关键分析工具。目前经典的生物相关介质含有天然胆汁酸(如牛磺胆酸钠(NaTC))作为主要表面活性剂，并含有天然卵磷脂作为次要亲脂性表面活性剂。胆汁酸具有平面结构，在α(alpha)面上包含亲水性羟基，而疏水性甲基则从β(beta)面上突出出来。卵磷脂是一种水不溶性两亲性表面活性剂，它在水性介质中与胆盐形成混合胶束(European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics[欧洲药剂学和生物药剂学杂志]88(2014)565-573)。这些混合胶束能够以类似于胃肠液的方式使水难溶性药物增溶，因此可重现体内条件。存在于生物相关介质中的混合胶束对药物的增溶不同于包含合成表面活性剂(如月桂醇聚醚硫酸钠(SLS)和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB))的胶束的增溶作用。它们的不同的胶束结构通常导致增溶性能的差异。目前的生物相关介质使用来自各种天然来源的昂贵原材料，需要长时间、复杂的制备(过夜搅拌)，并且光学和物理稳定性短(1天)。卵磷脂和牛磺胆酸钠两者的天然来源和提取工艺的差异导致纯度的变化，并且可能导致药物溶出结果的变化。

在药物产品的开发过程中，在生物相关介质中进行的体外溶出测试在评估潜在配制品的可能体内性能中具有重要意义。Galia E.等人首先在Pharmaceutical Research[药学研究]第15卷,第5期,1998中描述了禁食和进食状态模拟肠液FaSSIFFeSSIF，并且已经进行了几次修改，修改为FaSSIF V2FeSSIF V2(Jantratid,E.等人PharmaceuticalResearch[药学研究],第25卷,第7期,2008年7月)和FaSSIF V3(Fuchs A.等人EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics[欧洲药剂学和生物药剂学杂志]94(2015),229-240)。

含有天然胆盐和卵磷脂的混合物的固体冻干粉是可商购的，这减少了生物相关介质的制备时间。然而，胶束聚集、水解、脂质氧化和微生物生长是限制这些目前可用的生物相关介质的光学透明度和稳定性的一些因素。

鉴于生物相关介质是产品开发过程中的重要工具并具有其局限性，已经进行了一些尝试，以通过用合成表面活性剂(如SLS和聚山梨酸酯)代替天然表面活性剂来简化生物相关介质。发现这些合成表面活性剂中没有一种形成在结构上与肠胶束或可用生物相关介质的胶束相似的胶束，因此当例如比较某种药物的不同配制品时，经常导致溶出曲线的等级不同。

从Jogia H等人Dissolution Technologies[溶出技术],14-19,2009年8月已知仅含有24-膦酰胆酸的溶出介质，但是缺少疏水性组分(如卵磷脂)可能无法充分模拟人肠液并低估或高估体内溶出，对于水难溶性药物尤其如此。

附图说明

图1示出了溶出介质的Cryo-TEM显微图像。

a-新型的简化的生物相关禁食概念1介质；

b-新型的简化的生物相关禁食概念2介质；

c-新型的简化的生物相关进食概念1介质；以及

d-新型的简化的生物相关进食概念2介质。