[发明专利]促进运动神经元的存活和/或功能的方法及相关试剂、用途和方法

说明书

提供了一种促进肌萎缩侧索硬化(ALS)或ALS样运动神经元存活和/或功能的方法，该方法包括将运动神经元与能够减少线粒体蛋白质乙酰化的试剂，特别是选自脱乙酰酶激活剂例如烟酰胺(NAM)和7‑羟基‑3‑(4'‑甲氧基苯基)香豆素(C12)，或乙酰转移酶抑制剂例如SEQ ID NO:1的GCN5L1 siRNA的试剂接触。还提供了相关试剂、寡核苷酸、用途和鉴定试剂的方法。

发明领域

本公开广泛涉及促进运动神经元(例如肌萎缩侧索硬化(ALS)或ALS样运动神经元)的存活和/或功能的方法，以及相关试剂、用途和方法。

发明背景

运动神经元疾病是一组影响运动神经元的神经退行性疾病。其中，肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种年龄发病的、进行性神经退行性病症，影响上下运动神经元(MN)。

在ALS中，MN的丧失导致骨骼肌失神经支配，导致肌肉僵硬和肌肉萎缩，并影响患者的言语、吞咽、行走和呼吸。疾病进展迅速且持续，最终导致死亡。利鲁唑(Riluzole)和依达拉奉(Edaravone)是FDA批准的用于治疗ALS的仅有的两种药物，疗效轻微。发现利鲁唑在延髓发病性ALS患者中有效，而在肢体发病性ALS受试者中无效，而肢体发病性ALS受试者占ALS患者的大多数。平均而言，利鲁唑可延长3个月的寿命，而依达拉奉仅对一小部分ALS患者有效。尽管进行了广泛的研究，但尚未找到有效的治疗方法，至少部分原因是对ALS的发病机制缺乏了解。

大多数ALS病例(高达90％)为散发性，其病因基本未知。其余ALS患者为该疾病的家族性形式，其中例如SOD1、C9ORF72和TDP43的基因中的突变最为常见。尽管存在遗传差异，但散发性ALS患者和家族性ALS患者的临床表现不能辨别，提示可能存在一种汇聚性致病机制。然而，在散发性和家族性ALS中两者中的共同致病性节点可能为两种ALS类型的新型ALS治疗奠定基础，目前尚不清楚。

因此，需要提供促进诸如肌萎缩侧索硬化(ALS)等运动神经元疾病中运动神经元的存活和/或功能的替代方法，以及相关药剂、用途和方法。

发明概述

在一个方面，提供了一种促进肌萎缩侧索硬化(ALS)或ALS样运动神经元的存活和/或功能的方法，该方法包括将运动神经元与能够减少线粒体蛋白质乙酰化的试剂接触。

在一个实施方案中，所述试剂选自由以下组成的组：脱乙酰酶激活剂、乙酰转移酶抑制剂及其组合。

在一个实施方案中，脱乙酰酶激活剂包括SIRT3(Sirtuin 3)激活剂。

在一个实施方案中，SIRT3激活剂选自由以下组成的组：小分子、NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)或其前体、及其组合。

在一个实施方案中，小分子选自由以下组成的组：7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(C12)、和厚朴酚、二氢杨梅酮(DHM)及其衍生物、类似物和组合。

在一个实施方案中，NAD前体选自由以下组成的组：色氨酸、喹啉酸、烟酸(NA)、烟酰胺(Nam)、烟酰胺单核苷酸(NMN)烟酰胺核糖核苷(NR)、烟酸及其衍生物、类似物和组合。

在一个实施方案中，乙酰转移酶抑制剂包括GCN5L1(GCN5(氨基酸合成之一般控制5)-样1)抑制剂。

在一个实施方案中，GCN5L1抑制剂包括寡核苷酸。

在一个实施方案中，寡核苷酸选自由以下组成的组：反义寡核苷酸(ASO)、gapmer、短干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、微小RNA(miRNA)、向导RNA(gRNA)、单向导RNA(sgRNA)及其组合。