[发明专利]包含棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及包含棕榈酰‑L‑脯氨酰‑L‑脯氨酰‑甘氨酰‑L‑酪氨酸钠(化合物I)作为活性成分的药物制剂，其具有优秀的生物利用度及稳定性。本发明的药物制剂的作为活性成分的化合物I不在胃中分解，而是在肠中释放，因此可以有效用作用于治疗炎症性肠病等的剂型。

技术领域

本发明涉及包含棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸钠的药物制剂，其具有优秀的生物利用度及稳定性。利用本发明的药物制剂可以制备活性成分不在胃中分解而在肠中稳定释放的药物剂型。

背景技术

炎症性肠病大体可以分为溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)及克罗恩病(Crohn's disease)，其病因至今尚未完全明确。具体地，结肠炎为局限于结肠的黏膜或者黏膜下层的炎症疾病，从接近肛门的直肠开始发生炎症或溃疡，逐渐向整个结肠发展，引起血便、粘液血便、腹泻、腹痛，重症的情况下会表现出发热、体重减少、贫血等全身性症状。虽有急性发病的情况，但大部分在几周至几个月的时间内逐渐发展。并且，克罗恩病为在从口腔连续到肛门的消化管的任意部位非连续性地发生溃疡等病变的疾病，在发生腹痛、腹泻、血便等症状的同时还表现出发热、血泄、体重减少、全身无力、贫血等症状。

现在，用作炎症性肠病治疗剂的药物比起直接的治疗，更倾向于缓解症状的用途，主要有免疫抑制剂、氨基水杨酸抑制剂、肾上腺皮质类固醇剂等，但据报告有多种副作用。

例如，作为免疫抑制剂的英夫利昔单抗(infliximab)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)结合来发挥效果，用于治疗溃疡性结肠炎及克罗恩病，但这种治疗方法费用昂贵，对部分患者还引起严重的过敏反应(皮疹、瘙痒、浮肿等)以及胸痛等多种副作用。

并且，如用于阻断前列腺素(prostaglandins)生成的柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)的5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid；5-ASA)系列为溃疡性结肠炎治疗剂中副作用最少的药物，但仍有副作用。例如，已知柳氮磺胺吡啶可能会引起消化不良、头痛、药源性结缔组织疾病(connective tissue disorder)、间质性肾炎(interstitial nephritis)、贫血、可逆性男性不育症、恶心、呕吐、皮疹、肝病、白细胞减少症等副作用。

若5-氨基水杨酸(5-ASA)的给药效果不充分，则会短期给药肾上腺皮质类固醇剂，但在活动期溃疡性结肠炎中若给药类固醇不足3周，则会有早期复发的风险，早期治疗若小于泼尼松龙(prednisolone)15mg/day的剂量则没有效果。虽然类固醇有效诱导缓解，但对约50％的患者引起副作用，会引起痤疮、情绪波动、浮肿等。进而，还会发生感染性疾病、继发性肾上腺皮质功能不全、消化性溃疡、糖尿病、类固醇性肾病等副作用，因此，只限于在急性的情况下使用。因此，需要开发一种治疗炎症性肠病的效果优秀且不引起副作用的治疗剂。

下述化学式II的化合物棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸的抑制白细胞介素-6的表达及抑制核因子-κB(NF-κB)的活性的效果优秀(US2017/0008924)，在各种毒性试验中已被证明其具有优秀的稳定性，因此认为其对上述溃疡性结肠炎和克罗恩病具有治疗效果。

化学式II

为了使棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸对炎症性肠病有效发挥治疗效果，优选地，可以口服给药上述化合物，并且不在胃中分解，而是到达结肠后在结肠中停留相当长的时间。然而，棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸的水溶性低，在体内给药时无法发挥充分的药效，尤其是由天然存在的棕榈酸(palmitic acid)和天然氨基酸(natural amino acid)形成的上述化合物存在容易受到胃酸和各种消化酶影响的问题，于是本发明人长期致力于研究棕榈酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-L-酪氨酸的新型盐形式和口服给药时能够有效传递至结肠的剂型，最终完成了本发明。

现有技术文献