[发明专利](R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物

说明书

本文中提供(R)‑N‑(5‑(5‑乙基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺的多晶型物、其组合物、其制备方法及其使用方法。

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2019年7月17日提交的美国临时申请案第62/875,350号的优先权及权利，其全部揭示内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本文中提供(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物、其组合物、其制备方法及其使用方法。

背景技术

心脏肌节由调节心肌功能的收缩及结构蛋白的网状物构成。心脏肌节的组分呈现用于治疗各种心脏疾病及病状的目标，例如通过提高收缩性或促进完全松弛以分别调节收缩及舒张功能。心肌收缩的力量及速度为器官功能的主要决定因素且由肌动蛋白及肌球蛋白的循环相互作用调节。肌动蛋白及肌球蛋白结合的调节由肌丝调节性蛋白质的网状物及细胞内Ca²⁺的含量决定。肌钙蛋白复合物及原肌球蛋白为薄的丝状蛋白质，其控管肌动蛋白结合位点的可用性，且必需及调节性轻链以及肌球蛋白结合蛋白质C调节肌球蛋白的位置及机械特性。

已鉴别心脏肌节异常为多种心脏疾病及病状的起因，诸如肥厚性心肌症(HCM)及射血分数保留的心脏衰竭(HFpEF)。肌节的蛋白质的突变通过使心肌收缩‘过度’或‘不足’来引起疾病。可使用心脏肌节调节剂使收缩性恢复平衡及停止或逆转疾病的病程。

现有的靶向心脏肌节的药剂(诸如促进心肌收缩剂，一种提高心脏的收缩能力的药物)对心脏组织的选择性不足，其引起公认的副作用，从而限制其用途。这些副作用包括由能量消耗速率增加引起的细胞损伤、松弛异常的恶化及潜在心律失常性副作用，其可由以收缩方式刺激的心肌中的胞溶质Ca++及环状AMP浓度增加引起。鉴于现有药剂的局限性，需要新的方法以改良HCM及HFpEF中的心脏功能。

仍极需要采用新的作用机制且可在症状缓解、安全性及患者死亡率(短期及长期)方面具有更好的结果的药剂。与现有药剂相比具有改良的治疗指数的新型药剂将提供用于实现这些临床结果的手段。已鉴别针对心脏肌节的药剂的选择性(例如，通过靶向心脏肌球蛋白)为实现此经改良的治疗指数的重要手段。(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺为心脏肌球蛋白的选择性变构抑制剂，其对平滑肌肌球蛋白具有很少或无影响。此化合物的益处包括更宽的治疗指数、对心脏松弛的影响更低、更好的药物动力学及更好的安全性，且因此其提供用于心脏疾病及病状的潜在治疗。

为了使候选药物(诸如(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺)成为可用的药物产品，重要的是理解候选药物是否具有多晶形式，以及这些形式在大规模生产、运输、储存及使用前准备时可能遭遇的条件下的相对稳定性及相互转化。通过稳定的制造方法来控制及产生稳定的多晶型物的能力对于监管机构批准及市售而言可为重要的。可通过使用特定多晶形式来改良高纯度(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的大规模生产方法。因此，需要(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的具有不同化学及物理稳定性的各种新的结晶形式，以及其制剂及用途。

发明内容

在一个方面，本文中提供(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物。

在另一方面，本文中提供用于制备(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物的方法。