[发明专利]用于治疗路易体痴呆的组合物和方法

说明书

本发明提供用于治疗路易体痴呆的方法和组合物。

相关申请的交叉参考

本申请要求2019年7月12日提交的美国临时申请第62/873,813号的优先权，其整个内容以引用的方式并入本文中。

背景技术

路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies；DLB)是仅次于阿尔茨海默病的第二最常见痴呆，但尚不存在获批准的疗法来解决这一进行性病症。

发明内容

本公开涵盖如下发现：选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂可用于预防、逆转或抑制输入海马体的胆碱能神经元的丧失。确切地说，已发现用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂奈法拉莫德(neflamapimod)进行治疗可提高内侧隔中的神经元，即胆碱能神经元的存活率，所述内侧隔是一个潜在的路易体痴呆(DLB)的病理后遗症的脑区。

在一些实施方式中，提供一种治疗患有路易体痴呆(DLB)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。

在一些实施方式中，提供一种逆转受试者的与α-突触核蛋白相关的突触功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。

在一些实施方式中，提供一种治疗受试者的α-突触核蛋白相关的退行性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。

在一些实施方式中，提供一种用于抑制受试者的中枢神经系统中的神经元丧失的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。

在一些实施方式中，提供一种逆转患有DLB的受试者的核内体功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。

在一些实施方式中，选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂为奈法拉莫德。

在一些实施方式中，突触功能障碍包含内侧隔功能障碍。

在一些实施方式中，神经元细胞丧失是在海马体中。在一些实施方式中，神经元细胞丧失是在所述海马体的CA2-3区中。在一些实施方式中，神经元细胞丧失是在内侧隔中。在一些实施方式中，神经元细胞丧失是在斜角带核的垂直支中。在一些实施方式中，神经元细胞为胆碱能神经元。

在一些实施方式中，待治疗的受试者在海马体中具有α突触核蛋白沉积物。

附图说明

图1显示作为p38α激酶活性的特异性抑制剂的奈法拉莫德(VX-745)的晶体结构。

图2A-2B显示向Ts2小鼠口服施用奈法拉莫德使内侧隔核中的ChAT阳性神经元数正常化。显示来自内侧隔核的ChAT+神经元的代表性图像和它们的体视学定量，每个条件n＝7-9只小鼠，“+”指示平均值；单因素ANOVA，***P0.005

图3A-3B显示口服施用奈法拉莫德使内侧隔核(MSN)中的形态(尺寸)正常化。显示来自内侧隔核的ChAT+神经元的代表性图像和它们的尺寸定量，每个条件n99个ChAT+神经元，“+”指示平均值；单因素ANOVA，***P0.005

定义

载体：术语“载体”是指可并入到含有活性剂(例如p38 MAPKα抑制剂，如奈法拉莫德)的组合物中，而不会明显干扰所述药剂的稳定性和/或活性(例如所述药剂的生物活性)的任何化学实体。在某些实施方式中，术语“载体”是指药学上可接受的载体。