[发明专利]包括使用FXR激动剂的治疗

说明书

本发明提供了FXR激动剂，这些激动剂用于在有需要的受试者中治疗与线粒体功能障碍相关的病症或疾病、例如线粒体疾病。

技术领域

本发明涉及治疗、预防或改善与线粒体功能障碍相关的病症或疾病(例如对于这些病症或疾病而言，线粒体功能障碍是主要机制)的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂。另外，本发明涉及法尼醇X受体激动剂(FXR激动剂，例如卓匹非索(tropifexor))用于治疗或预防此类疾病或障碍的用途。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是西方世界慢性肝病最常见的原因。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的更严重的形式，它是世界性的问题，在过去的几十年里患病率不断增长。线粒体氧化功能障碍是NASH发展和进展的核心。从非酒精性脂肪性肝炎(NASH)开始，NAFL向非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的进展涉及肝内炎症。这一过程与线粒体DNA中的畸形、晶状内涵体和突变数量的增加相关。

更一般地说，优化线粒体健康状况有利于治疗任何疾病。原发性线粒体功能障碍导致进行性肌肉和神经变性。线粒体(包括肝线粒体)的全身性丧失可导致高脂血症、高血压、和胰岛素抵抗进展为2型糖尿病。与线粒体功能障碍相关的疾病或病症，或线粒体疾病是一组范围从轻度到重度的代谢障碍，有些可能是致命的。

线粒体肝病包括：原发性障碍，其中线粒体缺陷是该肝障碍的主要原因；和继发性障碍，其中对线粒体的继发性损害由影响非线粒体蛋白质的遗传缺陷引起或由对线粒体的获得性(外源性)损伤引起(Sokol RJ,Treem WR.Mitochondria and childhood liverdiseases[线粒体和儿童肝病].J Pediatr GastroenterolNutr[儿科胃肠病学与营养杂志]1999；28:4-16)。线粒体肝病中急性肝衰竭和进行性肝病的治疗包括药物疗法(例如维生素、辅因子、呼吸基质或抗氧化剂化合物)及肝移植。

然而，尚未证明用于治疗线粒体疾病的药物疗法是有效的。

目前在伴随纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者中测试了FXR激动剂卓匹非索(参见Tully等人,J Med Chem[药物化学杂志]2017；60:9960-9973)(参见NCT02855164研究)。WO 2012/087519中首次披露了该化合物(第125页的表中的实例1，化合物1-IB)，并且它以名称LJN452或者它的国际非专有名称卓匹非索为人所知。

以线粒体功能障碍为主要机制的病症或疾病的治疗选择目前是有限的，并且仍然需要用于治疗与线粒体功能障碍和毒性相关的这些病症的预防和治疗方法。因此，需要如下治疗，这些治疗可响应于增加的代谢需求而刺激线粒体功能，并响应于导致一种或多种组织中线粒体耗竭的药剂或条件而诱导线粒体复制。

发明内容

本发明部分地涉及以下发现：通过FXR激动剂(例如卓匹非索)进行的FXR激活可以恢复线粒体功能障碍。本发明还部分地涉及以下发现：FXR激动剂能够恢复肝线粒体功能障碍。

相应地，本发明涉及治疗、预防或改善与线粒体功能障碍相关的病症、例如线粒体疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂。此类病症可以是例如由法尼醇X受体(FXR)介导的病症。另外，本发明涉及法尼醇X受体激动剂(FXR激动剂，例如卓匹非索)用于治疗或预防此类疾病或障碍的用途。

本发明还涉及治疗、预防或改善与线粒体功能障碍相关的病症、特别是肝病或肠病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂，其中向所述受试者施用FXR激动剂是在恢复线粒体功能障碍，例如恢复肝细胞中的线粒体功能障碍。

本发明涉及治疗、预防或改善与线粒体功能障碍相关的病症、特别是肝病或肠病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式

的FXR激动剂(化合物I)，