[发明专利]成像和治疗组合物

说明书

本申请中讨论的本发明涉及基于异羟肟酸的化合物，当与合适的金属中心结合时，它们可用作成像剂和治疗剂，特别是用于肿瘤成像。

早期申请的交叉引用

本申请要求对2019年9月20日提交的题为“成像和治疗组合物”的澳大利亚临时专利申请2019903504的优先权，其内容通过引用全文并入本文。

发明领域

本发明涉及基于异羟肟酸的化合物，其在结合到适当的金属中心时可用作成像和治疗剂，特别是用于肿瘤的成像与治疗。本发明还涉及包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物对患者进行成像和治疗的方法。

发明背景

锆-89(⁸⁹Zr)是一种发射正电子的放射性核素，用于医学成像应用。特别是，它用于正电子发射断层扫描(PET)中，用于癌症检测和成像。它比用于医学成像的其他放射性核素(例如¹⁸F)有更长的半衰期(t_1/2＝79.3小时)。例如，¹⁸F的t_1/2为110分钟，这意味着使用它时需要接近回旋加速器及快速-高产率的合成技术来制备加入它的试剂。⁸⁹Zr没有受到同样问题的困扰，因此⁸⁹Zr在医学成像应用中特别有吸引力。

去铁胺(DFO)是一种细菌铁载体(siderophore)，自20世纪60年代末以来被用于治疗血色素沉着症。DFO中的三个异羟肟酸基团与Fe³⁺螯合形成配位键，本质上使DFO成为螯合Fe³⁺的六齿配体。由于⁸⁹Zr的配位构型，DFO也在PET成像的应用中被用作⁸⁹Zr的螯合剂(Holland，j.p.等人(2012)Nature 10：1586)。

还制备了其他基于DFO的放射性同位素螯合剂用于PET成像应用。其中包括N-琥珀酰-去铁胺-四氟苯酚酯(N-suc-DFO-TFP酯)，对-异硫氰基苯酰-去铁胺(DFO-Bz-NCS，也称为DFO-Ph-NCS)，去铁胺-马来酰亚胺(DFO-马来酰亚胺)和去铁胺-方甲酰胺(DFO-sq)。所有这些螯合剂都可以与抗体或抗体片段结合，以提供一种将成像剂靶向待成像肿瘤的手段。

然而，本领域仍然需要开发与放射性同位素一起使用的新试剂，该试剂具有优化的生物相容性，包括增强的肿瘤亲和力及在脱靶组织中的低摄取率。

说明书中对任何现有技术的引用并不是承认或暗示该现有技术构成任何司法管辖区的常识的一部分，不可合理地预期该现有技术可被理解/视为与本领域技术人员的提供的其他现有技术相关的技术。

发明概述

本发明人已经发现，式(I)所示化合物或其药学上可接受的衍生物(如下所述)，及其与前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向剂的缀合物(当与放射性核素如⁸⁹Zr或⁶⁸Ga形成复合物时)，是一种有效的PET显像或治疗剂：

其中，X选自下组：

被C₁-C₁₀烷基、乙二胺四乙酸(EDTA)或其衍生物任选取代的芳基；

(C₁-C₁₀烷基)NR⁷(Y²)R⁸，其中R⁷和R⁸可以独立地选自C₁-C₁₀烷基或C₁-C₁₀烷基苯基，其中C₁-C₁₀烷基可以被n个酰胺基团间断，其中n为0-3；

Y¹和Y²独立地选自：羧酸、酯、酸酐和胺。