[发明专利]用于癌症免疫治疗的智能肽和可转化纳米颗粒

说明书

本发明提供式(I)的化合物：A‑B‑C(I)，其中A是疏水部分；B是肽，其中肽形成β‑折叠；C是亲水性靶向配体，其中亲水性靶向配体是LLP2A前药、LLP2A、LXY30、LXW64、DUPA、叶酸、LHRH肽、HER2配体、EGFR配体或toll样受体激动剂CpG寡核苷酸。本发明还提供了包含本发明化合物的纳米载体、由纳米载体形成的纳米纤维、以及使用纳米载体治疗疾病和成像的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年8月14日提交的美国临时申请第62/886,698号和第62/886,718号的优先权，出于所有目的，每一个均以全文并入本文。

关于在联邦资助的研究和开发下作出的发明权利的声明

本发明是在美国国立卫生研究院授予的基金号R01EB012569和U01CA198880的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

近年来，癌症免疫治疗的临床成功，为我们的抗癌战争带来了极大的鼓励。免疫检查点受体通路阻断单克隆抗体，如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4可以逆转T效应细胞(Teff)功能障碍和衰竭，使得肿瘤显著缩小，有时在某些患者中完全缓解，即使是晚期转移性疾病。然而，不同肿瘤类型的反应率差异很大：黑色素瘤高达40％，非小细胞肺癌为25％，但大多数其他肿瘤类型10％。迄今为止，美国食品和药物管理局(FDA)已批准七种免疫检查点阻断单克隆抗体(ICB-Ab)：一种CTLA-4抑制剂(伊匹单抗)、三种PD-1抑制剂(纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗)和三种PD-L1抑制剂(阿特珠单抗、度伐单抗和阿维单抗)，单独使用或与其他化学疗法联合使用，可对抗一系列肿瘤类型。

由免疫和基质细胞、脉管系统、细胞外基质、细胞因子、趋化因子和生长因子组成的肿瘤微环境(TME)都可以影响肿瘤对免疫检查点阻断(ICB)疗法的反应。新出现的数据表明，Teff细胞归巢到肿瘤部位的缺陷是对ICB治疗产生耐药性的关键因素。ICB耐药的其他机制包括肿瘤部位存在免疫抑制调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和M2巨噬细胞。CCL5、CCL17、CCL22、CXCL8和CXCL12水平升高有助于Treg和MDSC向TME募集，导致ICB反应减弱。相比之下，CXCL9和CXCL10促进细胞毒性T细胞(CTL)归巢至肿瘤部位，增强抗肿瘤免疫反应；转化生长因子β(TGF-)则相反，也会上调Treg。VEGF上调CTL上的抑制性受体，导致其衰竭。其他免疫检查点受体的上调，例如粘蛋白结构域3蛋白(TIM-3)、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)、B和T淋巴细胞衰减器(BTLA)、T细胞免疫受体、基于酪氨酸的抑制基序结构域(TIGIT)和含有V域免疫球蛋白的T细胞活化抑制剂(VISTA)与ICB抗性有关。这些检查点受体的共表达可导致T细胞衰竭。致癌或肿瘤抑制途径，如癌细胞中的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K-γ，也可以通过改变免疫细胞组成和细胞因子谱来影响TME，从而导致ICB耐药。已发现针对这些途径的抑制剂可改善ICB反应。

为了克服ICB耐药性，已经在临床前和临床上尝试了许多联合治疗策略。其中包括在ICB-Ab中添加以下药物：一种其他ICB-Ab(针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG-3和TIM-3的抗体)、化疗药物(紫杉醇、吉西他滨和卡铂)、放射治疗、靶向治疗(针对PI3K、VEGF、BRAF/MEK、IDO、A2AR、FGFR、EGFR、PARP和mTOR的抑制剂)、巨噬细胞抑制剂(针对CSF1R和ARG1的抑制剂)、细胞因子/趋化因子抑制剂(针对CXCR4、CXCR2和TGF-β的抑制剂)、表观遗传调节剂(组蛋白去乙酰化酶抑制剂和去甲基化剂)、免疫调节剂(针对OX40、41BB、GITR、CD40和ICOS的抗体)、过继细胞转移疗法(car T、TIL和TCR)和调节肠道微生物组。