[发明专利]一种包含UCHs抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种促进神经元生长的药物组合物，包含UCHs抑制剂。本发明对UCHs在神经元生长过程中的作用及机制进行明确揭示。发现UCHs与Spastin存在相互作用，尤其是UCHL1，其能够介导Spastin降解，并抑制Spastin的微管切割功能；而干扰UCHL1后则可以显著降低Spastin的降解，同时使Spastin的微管切割功能恢复，进而促进神经元的生长。揭示了UCHs调控神经元生长的新机制，为脊髓损伤的临床治疗提供了切实的科学依据和新的方向。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种包含UCHs抑制剂的药物组合物及其应用，特别是涉及一种包含UCHs修饰抑制剂的用于促进神经元生长和脊髓损伤修复的药物组合物及其应用。

背景技术

由大脑及脊髓组成的中枢神经系统是人体神经系统最重要的部分，其中脊髓损伤患者在全球范围内每年新增250000至500000例。由于脊髓损伤具有高发生率、高致残率、高耗费、低死亡率的特点，给患者本人、家庭及社会带来沉重的负担。现有技术中通常采用神经保护疗法例如甲基泼尼松龙或采用手术方法减轻对中枢神经系统的压迫或采用损伤后短时间内行高压氧治疗等方法进行脊髓损伤的治疗。然而，传统方法的局限性促使人们去探索中枢神经系统损伤后神经的修复的新方法、新机制，干细胞移植；新型生物材料，如水凝胶；硬膜外电刺激等。

尽管新型治疗方案层出不穷，然而中枢神经系统损伤后，通过突起再生或者代偿性纤维生长修复病变的能力极为有限。随着研究的深入，人们已经认识到脊髓损伤后促进突起生长、分枝，然后再建立起神经元与神经元之间的联系是脊髓损伤后修复关键的过程。突起的分枝和生长，受到多重因素影响，并通过细胞骨架、微管运动、微丝重塑得以实现。突起分枝形成时，微管侵入且被切割，微管进一步生长使得突起形成新的分枝进而促进突起生长。

神经元是神经系统结构和功能的基础，在神经元发育过程中，突起负责收集环境的变化及刺激，细胞体负责分析处理信息。神经元发育过程中分三个主要阶段，首先是细胞增殖，分裂的子细胞命运主要取决于基因表达的差异性；然后是细胞迁移，由靠近脑室发源地出发，新发育成的神经元向神经管外周迁移，然后定位于不同层次；最后是细胞分化，包括外在形态及内在功能的变化，这个过程受到靶器官分泌的影响。其中神经元的微管骨架组装、架构和动态重塑对于完成神经元发育不同阶段必不可少。

神经元的突起包括轴突和树突，轴突生长早于树突，轴突沿着特定的路线生长、延长，依赖着细胞外的导向分子如细胞外基质、细胞粘连分子、生长因子等朝向行进。同时在细胞内存在细胞骨架，微管蛋白负责运输，肌动蛋白、肌球蛋白负责伸缩转向，促进突起的生长。轴突末端的生长锥通过阿米巴样运动引导轴突延伸，轴突的延伸及稳定本质上都离不开微管骨架。树突的受到轴突逆行运输一些化学信息如NTF调节而生长，同时很大程度上依赖微管稳定性的变化。在快速生长过程中，微管在动态上是不稳定的，但突起生长端被微管相关蛋白覆盖，微管就会变得更加稳定,通过调节不稳定的微管和稳定的微管之间的平衡，进而调节树突的生长。因而，在神经元突起生长过程中，微管发挥了很大的作用。

泛素化修饰是指一个或多个泛素分子（Ubiquitin）在一系列酶的作用下与底物蛋白质共价结合的过程。整个过程涉及泛素分子、蛋白底物、多种酶系统及蛋白酶体，他们共同构成了泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin Proteasome System，UPS）。泛素化-蛋白酶体系统介导了真核生物体内80%以上的蛋白质降解，是一种重要的蛋白质翻译后修饰。泛素化修饰与神经发育、轴突再生关系密切，泛素化修饰的异常是很多神经疾病的致病因素。泛素C端水解酶(ubiquitin carboxy terminalhydrolases,UCHs)是广泛存在于不同生物中的半胱氨酸蛋白酶类,也是一种可以将泛素分子从底物蛋白上释放出来的去泛素化酶类(deubiquitinating enzymes,DUBs),对蛋白质的降解具有反向调控作用,可促进泛素的再循环。