[发明专利]一种高纯度索非布韦及其制备方法和其应用

说明书

一种高纯度索非布韦及其制备方法和其应用。具体涉及一种高纯度索非布韦的制备方法，包括下述步骤：将待精制的索非布韦溶解于乙腈、二氯甲烷组成的混合溶剂中，加热，搅拌，降温析晶，分离，收集固体，干燥，即得。本发明制备方法去除了难以有效去除的杂质1‑杂质4，实现产品质量可控，保障了患者用药的有效性和安全性；且该制备方法具有操作简便、安全可控、重现性好、所得产品产率高、纯度高、适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高纯度索非布韦及其制备方法和其应用。

背景技术

全球丙型肝炎病毒感染率高且缺少有效的治疗药物。丙型肝炎治疗的“标准方案”为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林，但该方案会造成较多不良反应及对部分患者无效。索非布韦(结构见式I)为临床疗效显著的丙型肝炎治疗药物。

CN104017020A公开了一种索非布韦的纯化方法，该方法采用低沸点溶剂二氯甲烷溶解索非布韦初步纯化产品，再在压力容器中加热，室温静置20h析晶，除去难以去除的杂质，包括未反应的原料(杂质1)和3’,5’-双-氨基磷酸酯(杂质4)等。该方法存在下述缺陷：一是采用高压设备增加了设备的要求和生产成本，低沸点溶剂高压加热增加了操作危险，不适宜工业化生产；二是高压反应后需长时间静置析晶，延长了生产周期，增加了生产成本；三是二氯甲烷重结晶并不能很好地去除杂质，包括磷异构体(杂质3)和甲酯类似物(杂质2)等。

索非布韦的制备方法具有反应步骤多、中间体活性反应位点多、酯交换、在反应终点难以控制残留的难以去除的反应底物等特点，引入了大量的杂质，出现了极性与索非布韦相近、不同杂质极性相差较大的等多种杂质，影响成品的纯度、收率和成本，给患者用药安全带来隐患。因此，亟需开发一种高纯度索非布韦的制备方法，保障产品质量和患者用药安全性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度索非布韦的制备方法，包括下述步骤：将待精制的索非布韦添加至乙腈、二氯甲烷中，加热，搅拌，降温析晶，分离，收集固体，干燥，即得。

本发明的优选技术方案中，所述高纯度索非布韦的纯度不低于99.2％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.8％，再优选不低于99.9％。

本发明的优选技术方案中，所述待精制的索非布韦：乙腈：二氯甲烷的重量/体积/体积比为1:1-5:1-5，优选为1:1.5-4.5:1.5-4.5，更优选为1:2-4:2-4，再优选为1:2.5-3.5:2.5-3.5。

本发明的优选技术方案中，所述加热温度为35-50℃，优选为40-45℃。

本发明的优选技术方案中，所述降温析晶选自静置析晶、搅拌析晶的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述降温为连续降温或梯度降温。

本发明的优选技术方案中，所述梯度降温的降温次数不少于2次。

本发明的优选技术方案中，所述梯度降温的第一次降温：结晶体系降温至20-35℃，保温30min-10h；优选降温至25-30℃，保温1-5h。

本发明的优选技术方案中，所述梯度降温的第二次降温条件：结晶体系降温至-10-10℃，保温1h-10h；优选降温至-5-5℃，保温2-5h。

本发明的优选技术方案中，所述降温选自自然冷却降温、强制冷却降温的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述强制冷却降温采用冷却介质对结晶体系实现强制降温。

本发明的优选技术方案中，所述冷却介质选自冷凝水、冰水、乙醇、乙二醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述分离选自过滤、离心、膜分离的任一种或其组合。