[发明专利]一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用，涉及药物化学技术领域，本发明设计并成功合成了一种具有新型结构的噁二唑硫醚衍生物，研究显示这些化合物与GRPR的亲和力高，属于良好的GRPR抑制剂；并且，这些化合物与PD176252相比，对人胃癌细胞HGC‑27、人前列腺癌细胞PC‑3、人非小细胞肺癌细胞A549有更好的抑制活性；同时，本发明制备化合物的合成路线简单，反应条件温和，后处理方便，易于工业化生产。

技术领域：

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

癌症依旧是导致人类死亡的第二大杀手！全球各类癌症发病率和死亡率依旧在逐年上升。传统的化疗药物由于缺乏明确的靶标导致毒副作用明显，因此开发具有明确靶标的低毒广谱抗癌药物，已成为医药领域的研究热点。

生物医药研究证明胃泌素释放肽受体(gastrin-releasing pepeide receptor，GRPR)作为一种肿瘤自生长因子受体和形态分化因子受体在多种肿瘤组织过度表达(Journal of Nuclear Medicine,2020,61,792-798)，如激素非依赖型前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等，而在这些癌症的正常细胞中表达很低，因此，GRPR可作为药物靶点用于相关癌症的治疗。

PD176252是最具代表性的GRPR小分子抑制剂，最先是由帕克-戴维斯公司借鉴肽类大分子药物的结构设计出来的。Ashwood等人(Bioorganic Med.Chem.Lett.,1998,8,2589-2594)通过高通量生物活性筛选发现PD176252是一种对GRPR具有很高亲和力的抑制剂(Ki值0.1nM)。Moody等人(European Journal of Pharmacology,2003,471,21-29)研究报道GRPR非肽类高亲和力抑制剂PD176252可抑制非小细胞肺癌细胞的增殖，其中对NCI-H1299细胞和H345细胞的IC₅₀值分别5μM和7μM。PD176252的结构如下：

PD176252存在抗癌活性低、毒性大等缺陷，不利于成药，且合成难度大，产率低。本发明期望设计PD176252类似物作为新型GRPR抑制剂以改善上述缺陷，使用生物电子等排体的设计方法将酰胺片段用噁二唑片段替代以得到新母体结构，噁二唑是一种含有氮和氧原子的五元杂环活性基团，因其分子中的共轭结构和氧、氮原子易与生物系统中受体的活性位点形成不同的非共价相互作用如氢键和共轭作用，从而增加与受体的结合，显示出多种药理作用，如抗炎、抗癌、肌肉放松、抗高血压、抗菌等。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用，以解决上述背景技术中的问题。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

本发明的一个目的是提供一种噁二唑硫醚衍生物，结构式如下：

其中，R₁选自m为3～5。

本发明的第二个目的是提供上述噁二唑硫醚衍生物的制备方法，以4-(三氟甲基)苯乙酸为原料，与色氨酸甲酯盐酸盐发生缩合反应生成中间体1，中间体1与水合肼发生肼解反应生成中间体2，中间体2与CS₂在碱性条件下发生环合反应生成中间体3，中间体3与卤代物经取代反应得到目标化合物。

反应方程式如下：

所述卤代物选自X为Cl或Br，m为3～5。

需要说明的是，简称EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBT：1-羟基苯并三唑。