[发明专利]甲巯咪唑在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用

说明书

本发明属于医药领域，公开了甲巯咪唑在作为和/或制备金属β‑内酰胺酶抑制剂中的应用。本发明首次公开了甲巯咪唑和/或其衍生物在作为和/或制备金属β‑内酰胺酶抑制剂中的应用，甲巯咪唑和/或其衍生物对金属β‑内酰胺酶具有良好的抑制作用，可以保护抗生素不被细菌降解，提高细菌对抗生素敏感性，逆转细菌对抗生素的耐药；同时，甲巯咪唑和/或其衍生物与抗生素联用具有良好的协同效果，可作为抑制细菌的辅佐药物。并且甲巯咪唑正常临床使用剂量下对人体毒副作用小，且在临床作为治疗甲亢的药物已很多年，具有很好的安全性。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及甲巯咪唑在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用。

背景技术

β-内酰胺类抗生素以其高效低毒的特性成为临床上最常用的一类抗生素，在控制和治疗革兰阴性细菌感染中起着十分重要的作用。然而，长期不合理的使用甚至滥用抗生素使细菌产生了严重的耐药性，这对世界各地的公共卫生问题造成了严重的威胁。

细菌最主要的耐药机制是产生β-内酰胺酶，其可水解β-内酰胺类抗生素的内酰胺环使抗生素失效，从而对抗生素产生耐药性。根据β-内酰胺酶的氨基酸序列可以将β-内酰胺酶分为A-D四类，其中B类β-内酰胺酶的活性位点包含1-2个锌离子，因此又称为金属β-内酰胺酶(MBLs)。

根据氨基酸序列和锌离子结合方式的不同,MBLs可进一步分为3个亚类,B1类、B2类和B3类，而B1类的金属β-内酰胺酶有比其他亚型金属β-内酰胺酶更加广谱的底物范围，几乎可以水解所有β-内酰胺类抗生素，包括被称为“最后一道防线”的碳青霉烯类抗生素。其基因既可以通过质粒快速进行跨菌种的传播，也十分容易因为质粒的重排等作用产生变异，同时可以通过整合到细菌的染色体上，使其遗传和耐药性更加稳定。目前临床尚无有效的金属β-内酰胺酶抑制剂上市。因此，金属β-内酰胺酶抑制剂的研发迫在眉睫。

甲巯咪唑(Methimazole，MMI)又称他巴唑，为硫脲类抗甲状腺药。由于其半衰期长、肝损害发生率相对较低，适用范围广、服用方便且价格便宜等优势在临床上作为治疗甲亢的一线用药，直至现在临床上仍以甲巯咪唑作为甲亢治疗的首选药。目前尚未见甲巯咪唑作为金属β-内酰胺酶抑制剂方面的报道。

发明内容

本发明第一方面的目的，在于提供甲巯咪唑和/或其衍生物在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用。

本发明第二方面的目的，在于提供甲巯咪唑和/或其衍生物在作为和/或制备提高细菌对抗生素敏感性的药物中的应用。

本发明第三方面的目的，在于提供抗生素和甲巯咪唑和/或其衍生物在制备抑制细菌的药物中的应用。

本发明第四方面的目的，在于提供一种包含抗生素和甲巯咪唑和/或其衍生物的复合药物。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供甲巯咪唑和/或其衍生物在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用。

甲巯咪唑是一种抗甲状腺药物，其分子式为C₄H₆N₂S，CAS号为60-56-0，结构式如式(I)所示。

优选地，所述衍生物包括甲巯咪唑在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。

优选地，所述金属β-内酰胺酶为IMP-7型金属β-内酰胺酶、NDM-1型金属β-内酰胺酶和VIM-2型金属β-内酰胺酶中的至少一种；进一步优选地，所述金属β-内酰胺酶为NDM-1型金属β-内酰胺酶。

优选地，所述金属β-内酰胺酶的来源包括自然界中提取或者从基因工程菌株中制备获得。