[发明专利]一种靶向Beclin1的订书肽、药物组合物

说明书

本发明公开了一种靶向Beclin1的订书肽、药物组合物，其中，所述订书肽包含的氨基酸序列与Beclin1氨基酸残基191‑205至少有66.7％相同，所述订书肽中的E195氨基酸残基和N202氨基酸残基被一个全碳氢链连接起来以稳定其α‑螺旋结构。本发明将全碳氢链放置在订书肽中离Beclin 1卷曲螺旋域‑订书肽结合界面更近的位置，可使其与Beclin1的结合亲和力提高10‑30倍。与其他自噬诱导剂如雷帕霉素和Tat‑Beclin 1肽相比，本发明优化的订书肽在HER2阳性癌细胞中不仅能诱导自噬，还能显著增强细胞表面致癌受体EGFR和HER2的内体‑溶酶体降解。

技术领域

本发明涉及功能多肽类似物技术领域，尤其涉及一种靶向Beclin1的订书肽、药物组合物。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K,Phosphotidylinositol 3-Kinase)复合体是自噬调控过程中的一个复合物，其核心组分包括支架蛋白(scaffolding protein)Beclin 1和脂质激酶(lipid kinase)Vps34。通过与Beclin 1高效及特异的相互作用，UVRAG与Beclin1-Vps34形成复合体而增强脂质激酶的活性，从而促进与Vps34相关的细胞生理过程，如自噬(Liang等人，2006；Liang等人，2007)。UVRAG亦被发现能与C型Vps复合体协同作用从而调控内体-溶酶体运输(Liang等人，2008a；Liang等人，2008b)。此外，UVRAG通过与涉及同源末端连接的中心体蛋白CEP63和DNA-PK的相互作用，可以帮助维持染色体的结构完整性和正常的染色体分离(Zhao等人，2012)。

Beclin 1作为PI3K复合体的一个支架成员，是PI3K介导的包括自噬、内体-溶酶体运输和吞噬等细胞过程所必需的。Beclin 1也是一种单倍体不足的肿瘤抑制因子，在散发性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中经常缺失。Beclin1通过其卷曲螺旋域招募两个PI3K调控因子Atg14L和UVRAG，形成含有Atg14L/UVRAG的PI3K复合物，并上调激酶活性。本申请人之前的工作表明，Beclin 1卷曲螺旋域形成了一种亚稳态同源二聚体，在与Atg14L或UVRAG结合后，它很容易解离形成稳定的Beclin 1-Atg14L/UVRAG异源二聚体。本申请人之前开发了以中度亲和力结合Beclin 1卷曲螺旋结构域的订书肽，减少Beclin 1同源二聚并促进Beclin1-Atg14L/UVRAG相互作用，这些订书肽还可诱导细胞自噬和增强细胞表面受体如EGFR的溶酶体降解。

但是，之前研发的订书肽与Beclin 1卷曲螺旋结构域的亲和力不够，诱导细胞自噬和增强细胞表面受体如EGFR的溶酶体降解的能力还不强。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种靶向Beclin1的订书肽、药物组合物。

本公开的技术方案如下：

一种靶向Beclin1的订书肽，其中，所述订书肽包含的氨基酸序列与Beclin1氨基酸残基191-205至少有66.7％相同，所述订书肽中的E195氨基酸残基和N202氨基酸残基被一个全碳氢链连接起来以稳定其α-螺旋结构。

所述的靶向Beclin1的订书肽，其中，所述订书肽包含的氨基酸序列以Beclin1氨基酸残基191-205为模板，且与所述Beclin1氨基酸残基191-205相比有1-5个氨基酸发生突变。

所述靶向Beclin1的订书肽，其中，所述订书肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1-75。

所述靶向Beclin1的订书肽，其中，所述订书肽包含一个(R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸残基和一个(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸残基。

一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含本发明所述的订书肽。