[发明专利]含1,3,4-噁二唑环的诺卡酮硫醚类衍生物、及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了系列含1,3,4‑噁二唑环的诺卡酮硫醚类衍生物、其制备方法及应用。该系列化合物是以诺卡酮为原料在诺卡酮的烯丙基位上引入氯原子合成13‑氯代诺卡酮，13‑氯代诺卡酮分别和5‑芳基‑2‑巯基‑1,3,4‑噁二唑发生取代反应生成一系列诺卡酮类衍生物，其结构通式如式(I)所示。本发明诺卡酮硫醚类衍生物，其1,3,4‑噁二唑基团本身具有多种生物活性，特别是杀虫活性方面，在和诺卡酮相结合后，衍生物具有良好的杀虫活性，有望用于制备天然产物杀虫剂；该类化合物制备工艺简单，成本低，且对非标靶标生物鱼虾苗相对无毒。其中，R选自非取代或取代的苯基，或吡啶基；所述取代的苯基是被卤素、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、硝基或氰基取代的苯基。

技术领域

本发明属有机化学领域，涉及诺卡酮类衍生物，尤其涉及一系列具有杀虫活性的含1,3,4-噁二唑环的诺卡酮硫醚类衍生物及其制备方法和该系列衍生物在制备天然产物杀虫剂中的应用。

背景技术

诺卡酮，又称圆柚酮，香柏酮，英文名为(+)-Nootkatone，系统命名为(4R,4aS,6R)-4,4a,5,6,7,8-六氢-4,4a-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-萘烯-2(3H)-酮，属于雅槛蓝烷系的双环倍半萜酮。诺卡酮纯品为白色结晶，具有刺激性香味。Erdtman,H.和Hirose,Y.在1962年首次将诺卡酮从阿拉斯加黄柏Callitropsisnootkatensis的心材中分离出来。

近年来的研究表明诺卡酮具有广泛的生物活性，主要包括杀虫活性，抗阿尔兹海默症作用，对肝脏和肺部的保护作用，抗细胞增殖作用，抗血小板聚集作用及抗肥胖等作用。如：文献[Zhu B C R,Henderson G,Chen F,et al.Nootkatone is a repellent forformosan subterranean termite(Coptotermesformosanus)[J].Journal of ChemicalEcology,2001,27(3):523-531.]报道了诺卡酮对白蚁具有趋避作用，最低有效浓度为10μg/g；文献[Schulze T L,Jordan R A,Dolan M C.Experimental use of two standardtick collection methods to evaluate the relative effectiveness of severalplant-derived and synthetic repellents against Ixodes scapularis andAmblyommaamericanum(Acari:Ixodidae)[J].Journal of Economic Entomology,2011,104(6):2062-2067]报道了诺卡酮对蜱虫I.scapularis和A.americanum蜱虫的幼虫具有很强的抑制性；文献[Qi Y,Cheng X,Jing H,et al.Combination of schisandrin andnootkatone exerts neuroprotective effect in Alzheimer’s disease mice model[J].Metabolic Brain Disease,2019,34(6):1689-1703.]报道了诺卡酮具有治疗阿尔兹海默症的作用；文献[Kurdi A,Hassan K,Venkataraman B,et al.Nootkatone confershepatoprotective and anti-fibrotic actions in a murine model of liverfibrosis by suppressing oxidative stress,inflammation,and apoptosis[J].Journal of Biochemical and Molecular Toxicology,2018,32(2):e22017.]报道了诺卡酮通过抗氧化作用、抗炎作用和阻止细胞凋亡来发挥保护肝脏和抗纤维化的作用。此外，研究表明诺卡酮具有抗细胞增殖作用[Gliszczyńska A,A,Janeczko T,etal.Microbial transformation of(+)-nootkatone and the antiproliferativeactivity of its metabolites[J].BioorganicMedicinal Chemistry,2011,19(7):2464-2469.]，抗血小板聚集作用[Seo E J,Lee D U,Kwak J H,et al.Antiplateleteffects of Cyperus rotundus and its component(+)-nootkatone[J].Journal ofEthnopharmacology,2011,135(1):48-54.]及抗肥胖作用[Murase T,Misawa K,HaramizuS,et al.Nootkatone,a characteristic constituent of grapefruit,stimulatesenergy metabolism and prevents diet-induced obesity by activating AMPK[J].American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism,2010,299(2):E266-E275.]目前，有关诺卡酮的结构优化、衍生物的合成研究较少。虽然诺卡酮母体具有一定的杀虫活性，但是其杀虫作用谱窄，主要针对媒介昆虫，如蚊子蜱虫等，且活性一般，主要为趋避活性，难以满足市场需求，因此对其进行结构优化，以期开发出杀虫更好的诺卡酮类衍生物，制备具有更优效果、毒性更小的天然产物杀虫剂。