[发明专利]中间体和制备方法及其在合成长春布宁上的应用

说明书

本发明涉及化学药物合成技术领域，公开了中间体或其制备方法在合成长春布宁中的应用，本发明采用模块化合成策略，采用具有D环结构和C20季碳中心的所述化合物1和具有吲哚环的色醇衍生物5(即所述化合物5)作为合成砌块进行合成，仅经过简单转化即能得到长春布宁，达到了合成效率高、操作简单以及反应条件易于规模化放大的效果。

技术领域

本发明涉及化学药物合成技术领域，具体是中间体和制备方法及其在合成长春布宁上的应用。

背景技术

长春布宁((－)-Eburnamonine)是一种重要的长春花生物碱，具有显著的血管扩张作用，被用作血管扩张剂，在临床上常用于治疗缺血性中风和其他脑血管病变引起的疾病。并且研究表明长春布宁能提高血氧利用率，改善脑血流量，具有健脑的功效。

长春布宁的结构如上所示，其稠和的五环骨架中包含吲哚、哌啶和内酰胺片段结构单元以及两个连续的手性中心。因其显著的生理活性和复杂的化学结构，从20世纪50年代起，该生物碱的合成即吸引了合成界的众多关注。通过全合成制备长春布宁已有大量报道(消旋体合成：M.F.Bartlett,W.I.Taylor,J.Am.Chem.Soc.1960,82,5941—5946；P.A.Grieco,M.D. Kaufman,J.Org.Chem.1999,64,7586-7593；A.K.Ghosh,R.Kawahama,J.Org.Chem.2000,65, 5433-5435；P.Mondal,N.P.Argade,Synthesis.2017,49,1849-1856；不对称合成：E.Wenkert,T. Hudlicky,H.D.H.Showalter,J.Am.Chem.Soc.1978,100,4893-4894；G.Palmisano,P. D'Anniballe,M.Santagostino,Tetrahedron.1994,50,9487-9494；A.G.Schultz,W.P.Malachowski, Y.Pan,J.Org.Chem.1997,62,1223-1229；A.G.H.Wee，Y.Qing，Tetrahedron letters，2000,41, 587-590；K.R.Prasad,J.E.Nidhiry,Synlett.2012,23,1477-1480；J.E.Nidhiry,K.R.Prasad, Tetrahedron.2013,69,5525-5536；X.B.Wang,D.L.Xia,W.F.Qin,H.Song,X.Y.Liu,Y.Qin, Chem.2017,2,803-816)，其合成策略主要是由含吲哚骨架的前体通过Pictet-Spengler反应或者Bischler-Napieralski反应构建核心骨架。但上述方法合成长春布宁的效率较低，不利于深入研究此类天然产物的药理活性、构效关系以及进一步的药物开发。因此，发展一条原料易得，操作简便，高校经济的合成路线对具有重要的科学意义和应用价值。

发明内容

本发明的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种中间体，以至少达到仅经过简单转化即可完成长春布宁的制备，并且合成效率高、操作简单以及反应条件易于规模化放大的效果。

上述目的是通过以下技术方案来实现的：中间体，结构式如式4所示：

本发明的目的之二在于提供制备上述中间体的方法，包括以下步骤：

S1.

提供化合物1，所述化合物1经臭氧切除双键反应，生成化合物2；

S2.

所述化合物2经醛基保护反应，得到化合物3；

S3.

所述化合物3经苯甲酰保护基脱除反应，得到中间体4。

需要注意的是，所述化合物1为已知化合物，可参考文献方法制备得到，例如(Nature. Chem.2012,4,130-133)。