[发明专利]一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法

说明书

本发明涉及一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法，包括以下步骤：Aβ抑制剂(M)、DCC/DMAP按照摩尔比1:0.1～1/0.1～1溶解到氯仿中，加入1～1.3当量含有烷烃链的(M:M)Linker，50～100℃搅拌1～6h，25℃～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到固体产物M‑L_n；NB与M‑L_n按照摩尔比1:1～3溶解到氯仿中，加入0.1～1当量(M:M)催化剂B。采用近红外荧光探针与含有烷烃链的连桥侨联Aβ抑制剂通过酯化反应结合，其中近红外荧光特性区别于生物组织自身荧光信号，并对阿尔兹海默症早期发生的多肽区域突变位点FF有效识别结合呈现荧光，近红外荧光标记含有烷烃链连桥侨联的Aβ抑制剂后协同作用使得该近红外荧光探针能跨越血脑屏障，到达中枢神经系统，能够实现对AD早期诊疗一体化。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法。

背景技术

尽管全球对阿尔茨海默病(AD)的研究已有100多年,但目前仍缺乏有效的治疗手段。早期诊断技术的缺乏,使得AD治疗药物在开发时往往选取已出现明显症状的中晚期患者,此时患者脑内已积累了大量不可逆转的神经损伤,这被认为是AD药物研发高失败率的主要原因之一。目前AD的临床诊断主要基于NINCDS-ADRDA定义的AD诊断标准、患者家族疾病史以及临床表现,因此诊断往往缺乏准确性。伴随AD发病机制的研究，β–淀粉样蛋白(Aβ)及其聚集状态的作用成为了研究重点。Aβ寡聚体和Aβ纤维分别与AD的早期和晚期相关，因而研究选择性靶向不同聚集状态的Aβ荧光探针有望开发可用于AD早期发现和监测的诊断工具。光学成像因其具有无创，非辐射，价格低廉、可实时进行体内外多靶点监测等优势而受到广泛关注。光学成像最大的不足是难以达到检测所需的穿透深度,而波长范围在650～900nm的近红外光具有较好的穿透深度，能够适应体内检测需求，且该波长范围下生物物质的自荧光干扰最小，对生物样品的光损伤也最小；目前已有多个近红外荧光探针被开发用于体内检测，但是主要应用于肿瘤成像领域，因此开发可用于对Aβ有着很好靶向抑制作用同时拥有良好的灵敏度、较高的亲和力和早期检测能力的新型荧光探针对AD的早期诊断与治疗具有极大的研究意义和挑战性。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种对β-淀粉样蛋白起到靶向抑制作用、高灵敏度、高选择性的阿尔兹海默症早期诊断治疗荧光探针，可以有效解决背景技术中的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针(NB-C_n-M)，其特征在于，其分子结构式为：

式中二吡咯甲川氟硼络合物的8位有一个与Aβ抑制剂(M)侨联的苯基取代基、1,7-位有两个烷基，3,5-位有两个三苯胺，Aβ抑制剂(M)具体为山柰酚、姜黄素和白藜芦醇中的任一种。

其反应路线如下式所示：

一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针(NB-C_n-M)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将甲基吡咯、对-乙羟基苯甲醛按照摩尔比2～3:1～1.5混合溶解到二氯甲烷中，加入1～1.3当量三乙胺(M:M)，室温搅拌1h～6h，冰浴中缓慢滴加1～3当量的三氟化硼乙醚(M:M)，搅拌0.5～3h，加入1～3当量的2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌，二氯甲烷萃取，无水Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到橙黄色固体产物BODIPY；