[发明专利]一种3-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑(2,2,2‑三氟乙基)‑吡咯烷盐酸盐的制备方法，包括将N‑苄基吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应，得到3‑(1‑氯‑2,2,2‑三氟亚乙基)‑N‑苄基吡咯；将3‑(1‑氯‑2,2,2‑三氟亚乙基)‑N‑苄基吡咯溶于甲醇并在催化剂、氢气条件下进行取代反应，得到3‑(2,2,2‑三氟乙基)‑N‑苄基吡咯烷酮；将3‑(2,2,2‑三氟乙基)‑N‑苄基吡咯烷酮与硼烷进行反应，再向反应物中添加甲醇进行反应，得到3‑(2,2,2‑三氟乙基)‑N‑苄基吡咯烷；将3‑(2,2,2‑三氟乙基)‑N‑苄基吡咯烷溶于甲醇并在催化剂、氢气条件下进行反应，得到所述3‑(2,2,2‑三氟乙基)‑吡咯烷盐酸盐；该制备方法通过特定工艺以及参数的限定，使得制得3‑(2,2,2‑三氟乙基)‑吡咯烷具有较高的收率和纯度。

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种3-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷盐酸盐的制备方法。

背景技术

3-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷作为一个重要的中间体化合物，文献Journal ofOrganic Chemistry,2019,p.16105-16115(10.1021/acs.joc.9b02596，合成路径如图2所示，其指出了比利时优时比制药公司专利中(WO2013/53725)价格昂贵的3,3,3-三氟丙醛为起始原料制备方法的缺点，同时提出了吡咯烷-3-甲酸为起始原料，四氟化硫为氟化试剂的制备方法。该方法中使用的氟化试剂四氟化硫熔点-121.5--120.5℃(lit.)、沸点-40.4℃(lit.)、140psi(21℃)有毒气体，该试剂使用过程要使用超低温四氟乙烯容器，限制了该方法的放大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷盐酸盐的制备方法，该制备发方法采用的原料易得，而且制备产品的纯度和收率较高。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明第一方面提供一种3-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(a)将N-苄基吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应，得到3-(1-氯-2,2,2-三氟亚乙基)-N-苄基吡咯；

(b)将3-(1-氯-2,2,2-三氟亚乙基)-N-苄基吡咯溶于甲醇并在催化剂、氢气条件下进行取代反应，得到3-(2,2,2-三氟乙基)-N-苄基吡咯烷酮；

(c)将3-(2,2,2-三氟乙基)-N-苄基吡咯烷酮与硼烷进行反应，再向反应物中添加甲醇进行反应，得到3-(2,2,2-三氟乙基)-N-苄基吡咯烷；

(d)将3-(2,2,2-三氟乙基)-N-苄基吡咯烷溶于甲醇并在催化剂、氢气条件下进行反应，将反应后的反应物进行过滤收集滤液，再向滤液中添加氯化氢二氧六环溶液、浓缩溶剂，得到粗产品，再将粗产品溶于水中，并采用乙酸乙酯萃取，水相冻干，得到所述3-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷盐酸盐。

优选地，所述步骤(a)中，N-苄基吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应具体包括：

将N-苄基吡咯烷酮溶于N,N-二甲基甲酰胺并降温至3～8℃，再依次添加三氟乙酸酐和三氯化铝进行反应。

优选地，所述步骤(a)中，N-苄基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、三氟乙酸酐和三氯化铝的质量比为1:(1～20):(1～4):(1～3)；

反应温度为55～65℃，反应时间为12～40h。

优选地，所述步骤(a)还包括，对反应后的混合物进行萃取、柱层析，所述萃取采用的溶剂为乙酸乙酯，柱层析采用的展开剂为PE和EA，且PE与EA的体积比为10∶1。

优选地，所述步骤(b)中，3-(1-氯-2,2,2-三氟亚乙基)-N-苄基吡咯、甲醇、催化剂的质量比为1:(1～20):(0.01～0.50)；